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一文读懂:钠尿肽、6分钟步行距离、生活质量指标在心衰试验中的意义!

作者:王雪萍 来源: 心在线 日期:2016-12-22
导读

          近日,《美国心脏病学会杂志》(JACC)发表了一篇综述文章,评估了钠尿肽、6分钟步行距离(6MWD)和健康相关生活质量(QoL)作为心衰试验中临床终点的用法及意义。

        近日,《美国心脏病学会杂志》(JACC)发表了一篇综述文章,评估了钠尿肽6分钟步行距离(6MWD)和健康相关生活质量(QoL)作为心衰试验中临床终点的用法及意义。

        该综述首先指出,中间终点不是疾病的最终结局,而是测定对症状是否有临床获益或风险的指标,也可以是对功能的测定,如心衰器械治疗试验中用到的运动耐量、QoL指标。替代终点,如实验室、影像学或生理指标,本身不是临床获益的测定指标,但往往作为替代用于临床试验中,可以在流行病学、治疗学、病理生理学或其他科学证据来源的基础上,合理地预测临床获益。例如,在心衰试验中,钠尿肽作为心衰入院和心血管死亡临床终点的替代指标。

        特别是,在药物和器械的开发过程中使用有临床意义的替代终点,可以在2期临床试验、概念验证试验及器械的上市前试验中预先测试一种治疗方法的有效性和安全性。下面针对钠尿肽、6MWD和QoL作为心衰试验替代终点的用法进行简要总结。

        一. 钠尿肽

        钠尿肽属于偏态变量,数值的离散性高,四分位间距大。因此,比较组间差异的最强检验方法是非参数检验,如Mann-Whitney U检验,或者将钠尿肽数值进行对数变换,使之成为正态分布,从而使用参数检验,如Student t检验。

        1. HFrEF

        钠尿肽水平变化与治疗效果之间的相关性已经在射血分数降低性心衰(HFrEF)患者人群中进行了大量研究。一般而言,当HFrEF试验得出了有关发病和死亡临床获益的明确阳性结果时,钠尿肽水平明显降低,其绝对值或百分比变化可能适合判断两治疗组间有临床意义的差异。然而,为避免事后调整,需要预先确定这些方法。

        脑啡肽酶可以高效降解体内循环中的B型钠尿肽(BNP),而BNP前体和N-末端BNP前体(NT-proBNP)可以抵抗酶分解。因此,在使用脑啡肽酶抑制剂的情况下测定患者体内的BNP,可能无法可靠反映左室功能不全。在使用脑啡肽酶抑制剂的情况下BNP变化也取决于所用的测定方法。因此,在使用脑啡肽酶抑制剂的情况下BNP水平有可能升高,而NT-proBNP水平持续下降。可以说,BNP水平反映药物的作用,而NT-proBNP水平反映药物对心脏的效应。

        故而,BNP可以用于治疗顺应性监测,NT-proBNP水平用于治疗效应评估。因此,在未来的临床试验中,如器械试验,NT-proBNP可能成为监测治疗效应的优选钠尿肽指标。

        2. HFpEF

        射血分数保留性心衰(HFpEF)患者的钠尿肽水平下降也可能与事件发生率较低之间密切相关。然而,由于尚缺乏循证治疗,即缺乏无可争议地降低心衰发病及死亡的证据,故目前无法确定钠尿肽下降与预后改善之间的关系。

        3. 急性心衰

        钠尿肽数值在出院及住院期间的变化是这些患者预后的强预测因素。然而,仍然无法确定其与治疗效应之间的关系。

        二. 6MWD

        关于两治疗组间6MWD达到多大差异可以确定试验结果“阳性”或“提示有效”,目前数据不多。不过,6MWD增加对症状严重患者的价值要大得多。一般而言,6MWD增加30~50 m可以认为有临床意义的改善,其与NYHA心功能分级及QoL显著改善密切相关,一直用作心脏再同步化治疗上市前审批试验的指标。

        当患者的病情和症状严重时,应使用6MWD指标;两组间平均距离或距离的绝对变化值有统计学差异,可以认为“倾向有效”。

        6MWD也可以与其他中间终点指标联合使用。例如,当6MWD与钠尿肽或其他重构评估指标,如超声心动图或磁共振成像参数的阳性改变一致时,6MWD的阳性效应更有价值。

        三. QoL

        健康相关QoL问卷一直被广泛用于心脏病学研究,然而,关于外部验证及其与预后的相关性数据较少。尽管如此,QoL问卷评分较差一直与心衰预后不佳密切关系。

        1.HFrEF

        明尼苏达心衰生活质量问卷(MLHFQ)和堪萨斯城心肌病问卷(KCCQ)最常被用作HFrEF试验中的临床终点及中间预后指标。在有严重症状的HFrEF患者中,如果健康相关QoL与其他指标,特别是钠尿肽和心脏结构测定指标一致时,QoL改善也指向治疗有益,提示有临床意义的治疗效果。通常,MLHFQ QoL评分降低5~10分,认为有临床意义,有预后价值;同样,其结果与钠尿肽水平下降及6MWD改善互相一致时,更有意义(图1)。

        图1. HFrEF试验中有临床意义的终点。在HFpEF和急性心衰患者中,有临床意义的终点之间获得一致结果,但与治疗效应之间可能并不完全一致。

        2. HFpEF

        目前尚缺乏明确阳性的HFpEF试验,故很难评估健康相关QoL问卷在HFpEF试验中作为治疗效果替代终点的作用。

        参考文献

        1. Ferreira JP, Duarte K, Graves TL, et al. Natriuretic Peptides, 6-Min Walk Test, and Quality-of-Life Questionnaires as Clinically Meaningful Endpoints in HF Trials. J Am Coll Cardiol 2016;68:2690-2707.

        2. Ragavendra R. Baliga. Natriuretic Peptides, 6-Min Walk Test, Quality-of-Life as Meaningful Endpoints in HF Trials. www.acc.org. Dec 13, 2016.

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