心血管

REVEAL研究为胆固醇理论再添新证

作者:伊文 来源:郭艺芳心前沿 日期:2017-09-01
导读

         本届ESC年会期间,刚刚公布了应用胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂anacetrapib所进行的HPS3/TIMI55-REVAEL研究(Randomized Evaluation of the Effects of Anacetrapib Through Lipid Modification)研究结果。这项研究结果为胆固醇理论再添新证。 本研究共纳入30449例年龄50岁且确诊动脉粥样硬化性

关键字:  胆固醇 

        本届ESC年会期间,刚刚公布了应用胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂anacetrapib所进行的HPS3/TIMI55-REVAEL研究(Randomized Evaluation of the Effects of Anacetrapib Through Lipid Modification)研究结果。这项研究结果为胆固醇理论再添新证。

        本研究共纳入30449例年龄≥50岁且确诊动脉粥样硬化性心血管疾病的患者(除外3个月内发生急性冠脉综合征或卒中者)。正式研究前均接受强化他汀治疗并将LDL-C控制在2.0 mmol/L以下。在此治疗基础上将受试者随机分为两组,分别接受anacetrapib100 mg,QD或等量安慰剂治疗。中位数随访时间4.1年(平均随访3.8年)。主要终点为首次发生主要冠脉事件(冠心病死亡、心肌梗死或冠脉血运重建)。本研究主要结果如下:基线时全部受试者平均LDL-C水平为1.58 mmol/L,平均HDL-C为1.03 mmol/L。中期随访时anacetrapib组与安慰剂组患者LDL-C水平分别为0.98 mmol/L与1.66 mmol/L(降低41%),HDL-C分别为2.2 mmol/L与1.09 mmol/L(升高104%),非HDL-C分别为2.05 mmol/L与2.49 mmol/L(降低18%)。anacetrapib组与安慰剂组主要终点事件发生率分别为10.8%与11.8%(HR0.91,p=0.004)。本研究表明,对于经过他汀充分治疗后的动脉粥样硬化性心血管病患者,联合应用anacetrapib可以进一步降低主要不良心血管事件发生率。

        继CETP抑制剂evacetrapib、torcetrapib和dalcetrapib因临床试验未能取得预期结果而停止研发之后,应用anacetrapib所进行的REVEAL研究取得阳性结论的确为人们带来惊喜。此类药物最显著的作用特点是强效升高HDL-C水平,同时也具有明显的降低LDL-C水平的作用。正因如此,在REVEAL研究中anacetrapib降低主要终点事件的作用机制很值得探讨。虽然HDL被视为心血管系统的保护性因素,但近年来先后完成的多项临床试验均未能证实应用不同药物升高HDL-C能够产生临床获益。所以一些学者认为HDL学说已死。在本研究中anacetrapib治疗组患者HDL-C升高104%,LDL-C降低41%,该药的获益是由HDL-C升高所致、还是LDL-C的降低所致?不同学者持有不同的观点。实际上,鉴别这一问题的一个最简单方法就是分析本研究中胆固醇降低的程度与临床终点事件发生率下降的幅度是否符合其他降胆固醇治疗试验所揭示的一般规律。对此,研究者将本研究数据与他汀治疗试验结果进行了对比分析,认为REVEAL研究中非HDL降低幅度和心血管获益之间的关系完全符合他汀治疗试验所揭示的一般规律。而用HDL升高无法解释这种获益。同样,根据LDL-C降幅与受试者心血管终点事件减少之间关系分析,也可得到同样结论。综合分析孟德尔随机化研究和随机化临床试验可见,LDL-C每降低1mmol/L,第1年内ASCVD事件降低约10%,2年后ASCVD事件降低约16%,3年后降低约20%,此后治疗每延长1年,ASCVD事件风险进一步降低1.5%。治疗5年后ASCVD风险降低20-25%。在REVEAL研究中,anacetrapib治疗组与安慰剂组治疗后LDL-C相差0.67 mmol/L,平均随访3.8年后前者主要复合终点降低9%。二者关系也大致符合前述趋势。因此,我们有理由认为这项研究结果再次论证了胆固醇理论。

        当然,分析一项研究结果并非象1+1=2或2-1=1那样简单。关于anacetrapib获益的机制仍有很多问题需要澄清。特别是CETP抑制剂类药物中已有3种药物折戟沉沙,唯独anacetrapib显示出临床终点获益,这本身就值得审慎解读,尚需要更多研究重复证实,因此这项研究结果暂不会使CETP抑制剂绝路逢生。特别需要指出的是,经过约4年的治疗,anacetrapib组患者心血管事件风险的绝对降幅仅1%,加之此药不菲的价格,推测难以将此药推向市场。然而,本研究的结束,使得anacetrapib成为继他汀、胆固醇吸收抑制剂、PCSK-9抑制剂后又一种被证实能够通过显著降低LDL-C产生临床获益的药物,进一步夯实了胆固醇理论。这才是REVEAL研究结果最重要的价值所在。

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