心血管

【ESC2017】2017ESC之REVAEL研究:HDL学说复活或LDL理论的新证?

作者:郭艺芳 来源:365医学网 日期:2017-09-11
导读

         本届ESC年会期间,将公布应用胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂anacetrapib所进行的HPS3/TIMI55-REVAEL研究(Randomized Evaluation of the Effects of Anacetrapib Through Lipid Modification)主要结果。据此前默沙东公司公布的消息,该研究取得阳性结果:在他汀治疗基础上联合应用anacetrapib可以进一步降低主要心血管终点事件发生率。

关键字:  ESC | HDL 

        本届ESC年会期间,将公布应用胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂anacetrapib所进行的HPS3/TIMI55-REVAEL研究(Randomized Evaluation of the Effects of Anacetrapib Through Lipid Modification)主要结果。据此前默沙东公司公布的消息,该研究取得阳性结果:在他汀治疗基础上联合应用anacetrapib可以进一步降低主要心血管终点事件发生率。由于此研究的详细数据尚未公布,目前还不能对其进行深入分析,该药发挥心血管保护作用的具体机制仍不得而知。CETP抑制剂具有强大的升高HDL-C的作用。REVAEL研究取得阳性结果,是HDL学说的复活还是胆固醇理论的新证?仍有待于进一步分析。

        2015年10月份,礼来公司宣布提前终止ACCELERATE研究。因为中期数据分析显示,CETP抑制剂evacetrapib不能减少受试者心血管终点事件,该公司决定停止对这种新药的研发。在2016年ACC年会上,研究者公布了此研究的具体情况。研究结束时,evacetrapib可使HDL升高130%,并使LDL降低37%(降至1.4 mmol/L),然而,如此显著的血脂参数改变却未带来主要心血管终点事件的减少。这一结果既在意料之中又有些令人费解。此前旨在升高HDL的临床研究均未取得阳性结果,因此ACCELERATE研究未能获得预期疗效应在情理之中;但如此显著的LDL降幅亦未能产生心血管获益,这的确难以理解。evacetrapib是继torcetrapib和dalcetrapib之后又一种停止研发的CETP抑制剂。在一片哀鸿之中,REVAEL研究取得了阳性结果,的确给人们带来意外惊喜。

        大量流行病学资料显示,HDL降低与不良心血管事件风险增高存在密切联系,因此长期以来,国内外学者一直试图将升高HDL-C作为血脂异常的干预靶点。然而此前无一项研究证实通过药物手段升高HDL-C能够对患者预后产生有益影响。首先,在2007年ACC年会上公布了关于torcetrapib的RADIANCE I、RADIANCE II以及ILLUSTRATE三项研究结果。这些研究表明,CETP 抑制剂torcetrapib虽然能显著升高HDL胆固醇水平,但并未能阻止动脉粥样硬化病变的进展,未给患者带来预期的获益。随后,人们把目光集中在研究更为深入的CETP抑制剂dalcetrapib上。然而,继dal-PLAQUE研究得出颇为模糊的结论后,随之结束的dal OUTCOMES研究再次表明,应用dalcetrapib仅能升高HDL-C水平,却未能减少急性冠脉综合征患者不良终点事件的发生。随后,ACCELERATE研究再次显示evacetrapib未能达到预期疗效,使得CETP抑制剂的前景变得更为黯淡。

        除CETP抑制剂外,HPS2-THRIVE研究和AIM-HIGH研究也证实,应用烟酸升高HDL-C并不能使患者获益。基于前述研究证据,我们有理由认为应该放弃将升高HDL作为血脂异常的药物干预靶点。换言之,RADIANCE、ILLUSTRATE、dal OUTCOMES和ACCELERATE研究所终结的不仅是CETP抑制剂,HPS2-THRIVE研究和AIM-HIGH研究所终结的也不仅是烟酸,这些研究共同终结的是HDL假说。

        然而,REVAEL研究取得阳性结果,使情况变得更加复杂。一般推测,在REVAEL研究中HDL-C应该有较大幅度的升高,但这是否构成患者获益的主要机制仍有待分析。与其他CETP抑制剂相比,anacetrapib可能具有更强的降低LDL-C的作用。有研究显示,后者可使LDL-C降低40%。然而如前所述,在ACCELERATE研究中,evacetrapib可使LDL-C降低37%(降至1.4 mmol/L)。如此显著的LDL-C降幅却未转化为临床获益,令人费解。因此,REVAEL研究中患者的获益主要来自于HDL-C的升高还是LDL-C的降低,很值得玩味。本研究详细数据公布后,将有助于我们进一步认识anacetrapib的获益的确切机制,以及这种药物的临床应用价值。

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