心血管

【ESC2017】REVEAL试验及相关评论:Anacetrapib对心血管预后有适度影响

作者:李艳芳 来源:365医学网 日期:2017-09-11
导读

         2017 ESC公布的REVEAL试验首次展示出胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂Anacetrapib联合强效他汀治疗,可减少主要冠状动脉事件相对风险9%,取得了临床获益。研究结果同步发表在新英格兰杂志。

关键字:  ESC | HDL 

        2017 ESC公布的REVEAL试验首次展示出胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂Anacetrapib联合强效他汀治疗,可减少主要冠状动脉事件相对风险9%,取得了临床获益。研究结果同步发表在新英格兰杂志。

        REVEAL研究入选了30449例有动脉粥样硬化性心血管疾病的患者,随机分为两组,试验组给与Anacetrapib 100mg每日一次,对照组给予安慰剂。入组人群均接受了阿托伐他汀的强化治疗(基线LDL-C平均61mg/dL;HDL-C平均40mg/dL),4.1年的随访中,主要终点事件冠心病死亡,心肌梗死或冠状动脉血运重建在anacetrapib组是10.8%,安慰剂组是11.8%(P=0.004),两组之间有显著统计学差异。在试验中点,anacetrapib组的HDL升高达43mg/dL;non-HDL-C降低至17mg/dL。Anacetrapib对死亡率、致命或非致命性癌症、任何严重或不严重的不良事件均无影响。新发糖尿病有轻微降低(5.3%与6%,P=0.049),但血压略有升高(收缩压升高0.7mmHg,舒张压升高0.3 mmHg)。此外,估计的肾小球滤过率<60ml/min/ 1.73 m2的风险也略有升高(11.5%与10.6%;P=0.04)。

        虽然这项研究取得了突破性进展,但在本届ESC会议上,专家们并没有对此表现出巨大的热情,临床获益仅被描述为“适度”。Anacetrapib的副作用表现为血压小幅上升,肾功能轻度降低,但它在脂肪组织积累长达5年的事实被认为是一个值得关注的问题。

        试验后续问题的关键是这种药物能否继续开发投入市场?

        来自英国牛津大学的联合研究者Martin La n dray教授说,本研究首次揭示,将CETP抑制剂加入强化他汀治疗能降低心血管事件发生率。但他认为这种获益是来自LDL的降低,而不是HDL的增加,这类药物真正的作用机制可能是在研发目的的背后。

        研究结果虽然提示LDL、载脂蛋白B(Apo-B)、非高密度脂蛋白胆固醇(non-HDL)的降低与事件发生率的下降一致,但HDL-C增加了一倍,却没有看到超越上述特点的任何其他获益证据。要想确切得知CETP抑制剂究竟是通过何种机制导致了事件发生率的减少,目前尚无可能。

        REVEAL试验的阳性结果与以往CETP抑制剂令人失望的结果形成鲜明对比。以往的CETP研究或是由于意外灾害、或是由于缺乏早期疗效而终止。而REVEAL试验的特点是入选患者数为以往试验的两倍,事件数是以往试验的两倍,观察时间也是以往的两倍,但显效缓慢,用药两年后才开始出现获益,这可能有助于解释为何现今的REVEAL试验会出现阳性结果。

        足够的患者数量,足够长的研究时间,虽然疗效偏弱、产生了统计学有意义的P值,但这种数值是在成功推广产品所必要的阈值之下。Anacetrapib有重要的负面作用,包括在组织中持续存留几年之久,由此可能会引发安全性问题,给监管带来麻烦。因此,小的治疗效果加上长时间的生物存留使得anacetrapib不太可能提交获批。

        来自澳大利亚阿德雷德大学的Stephen Nicholls博士说:本研究结果提示,给予anacetrapib长时间治疗会看到一些获益,由此可能打开CETP抑制剂的市场。但在本届大会上结合其他具有潜在改变临床实践的研究结果,将会使Anacetrapib难以成为成功的案例,蒙特利尔心脏研究所的Tardif博士认为,对本研究数据的进一步分析可确定药物试验的亚组有较好的临床效果,与当年CETP抑制剂dalcetrapib出现的情况一样。

        虽然dalcetrapib的dal-OUTCOMES研究没有显示出心血管事件的获益,但Tardif博士对参试人群进行基因分型发现,有某种遗传基因的患者(纯合子ADCY9基因变异,约占这一人群的20%)应用dalcetrapib获益很大。遗传学研究结果已表明,对CETP抑制剂反应良好的人群如果有特定的基因型,就会依靠HDL颗粒把胆固醇从血管壁上带走。Tardif博士现正在领导一个试验(dal-GENE),只在具有这种基因型的患者中进行,以确定这种药物的获益所在,他认为,类似的研究策略对其他CETP抑制剂也是可行的。

        Tardif博士说,Lilly博士也在对anacetrapib的数据进行药效基因型分析,研究结果将在今年十一月的美国心脏协会年会上公布,Tardif博士建议默克公司和REVEAL试验的研究者也做同样的工作。

        与会专家认为,REVEAL入选的每一位患者都服用了高强度他汀,基线的LDL-C水平很低(平均61mg/dL),但最终仍然看到了一些获益,说明试验本身难度很大。如果入选人群没有服用他汀的话,CETP抑制剂会在基线LDL较高的条件下发挥更好的治疗作用。本研究应该设不服用他汀的试验组更好,但对应用一种药物进行试验的可行性存有争议,临床上需根据患者的个体情况确定试验分组,当然也受心血管风险因素的调控,如血脂、家族史、副作用、费用,以及人们感受的方便程度和可接受程度等的影响。

        另一个在ESC会议报道的CETP抑制剂的孟德尔随机研究基因学数据提示,CETP抑制剂作为单药治疗可能会发挥更好的疗效,而与他汀类药物联合实际上会否定其应有的效果。

分享:

评论

我要跟帖
发表
回复 小鸭梨
发表

copyright©医学论坛网 版权所有,未经许可不得复制、转载或镜像 京ICP证120392号 京公网安备11010502031486号

京卫网审[2013]第0193号

互联网药品信息服务资格证书:(京)-经营性-2012-0005

//站内统计 //百度统计 //站长统计
*我要反馈: 姓    名: 邮    箱: