心血管

【长城会 2017】周洲:药物精准医学在冠心病中的应用

作者:周洲 来源:心在线 日期:2017-10-20
导读

         心血管疾病个体化用药基因检测是心血管精准医学的主要应用之一。

关键字:  药物 | 精准 | 冠心病 

        心血管疾病个体化用药基因检测是心血管精准医学的主要应用之一。将药物基因组中的信息,尤其是那些效应位点多、具有调控药物作用的等位基因信息纳入到常规临床用药管理当中,能够弥补只根据血药浓度、血液功能学检测等指标进行个体化用药的不足,有助于临床选择合适的药物种类和剂量,可最大限度地提高疗效和降低副作用,为临床个体化用药开辟一个新途径。

        遗传药理学和药物基因组学数据库PharmGKB收集了完整的与药物基因组相关的基因型和表型信息,通过此数据库能够查看来自美国食品药物监督管理局(FDA)、欧盟医药管理局(EMA)、日本药品与医疗器械管理局(PDMA)和加拿大卫生部(HCSC)等机构的详细建议。截止2017年4月,这四个机构共批准超过250个药物的药物基因组生物标签。同时,CPIC、DPWG和国家卫计委也整理并发布了相关药物基因组指南。目前,关于心血管药物基因组学的研究,主要集中在抗血小板、抗凝、降脂、降压、抗心绞痛和抗H型高血压用药治疗等方面。尤其以氯吡格雷、华法林、他汀类药物基因组学的临床应用最为广泛。

 

        氯吡格雷

        临床上常与阿司匹林联用进行抗血小板治疗,是一种前体药物,口服后经肠道吸收,并经肝细胞色素P450酶系统代谢为活性产物。若肝细胞色素P450酶系统基因发生变异,会极大影响氯吡格雷活性产物的生成,从而影响药效。目前,已肯定CYP2C19基因与氯吡格雷代谢和药理学作用相关。其中CYP2C19*2、*3及*17与氯吡格雷血小板反应变异性密切相关。

        华法林

        华法林是经典的口服抗凝药。研究发现,华法林的用量差异与其靶蛋白维生素K环氧化物还原酶复合物1基因VKORC1和其代谢酶基因CYP2C9基因的变异有关。CYP2C9*2和*3均可导致酶活性降低。此外,在非洲裔血统的人群中,CYP2C9等位基因*5、*6、*8和*11与CYP2C9酶的功能降低有关,并影响华法林的剂量。CYP4F2基因多态对华法林代谢亦有影响。

        他汀类药物

        他汀类药物作为目前最有效的降脂药,通过竞争性抑制胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶,使细胞内胆固醇合成减少,从而降低血清中胆固醇含量,是目前最有效的降低LDL-C药物。然而,应用的一大难题是无法预测具体患者的药物反应,如药效和副反应。目前,已发现40多个与他汀类药物药效和安全性相关的基因。特别是参与他汀类药物肝代谢的关键性转运蛋白,如阴离子转运多肽(OATP1B1)(由SLCO1B1基因编码)和载脂蛋白E(由ApoE基因编码),其的基因多态性可分别影响安全性和疗效。SLCO1B1外显子6的T>C突变(rs4149056)可导致蛋白质174位缬氨酸被丙氨酸代替,与服用高剂量辛伐他汀(80 mg/d)者肌痛相关。ApoE的多态性ApoEε2、ε3、ε4影响了ApoE对LDL受体的亲和力,从而影响降脂疗效。

        未来方向

        药物基因组学研究在心血管疾病个体化用药方面有着重大意义。然而,不同的研究之间还有不一致和不确定的结果。因此,需要精心设计的适合中国人群的进一步大规模临床研究来给出药物基因组学的数据。最终形成检测机构、临床与患者“三赢”的局面,更进一步推进药物基因组学不断向前发展。

        专家简介

        周洲,研究员,博士生导师,国家心血管病中心 中国医学科学院阜外医院实验诊断中心主任、临床检验科主任、分子诊断科主任,心血管疾病分子诊断北京市重点实验室主任。现任中国医师协会检验医师分会心血管专家委员会主任委员,北京精准医学学会副理事长,北京医学会医学遗传学分会委员。毕业于美国贝勒医学院(Baylor College of Medicine),获得心血管科学博士学位。2013年入选中组部“青年千人”计划,2015年获评北京市西城区“百名英才”优秀青年人才。

        研究方向:1.遗传性心血管疾病的分子机制研究及基因诊断方法开发;2.出凝血系统在心血管疾病中作用机制的研究;3.心脏损伤标志物的开发研究。作为第一或通讯作者在权威期刊Circulation等发表论文30余篇,在美国血液学年会等国际学术会议作特邀报告10余次,获得第23届国际血栓与止血会议青年科学家主席奖。近3年主持并承担国家自然基金项目以及省部级10余个基金项目,负责牵头医科院创新工程项目。

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