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大剂量他汀是否合适?非他汀治疗是未来趋势? | 2019血脂年度盘点

作者:陈艺丹 来源:医学界心血管频道 日期:2020-01-05
导读

          2019年血脂领域精彩纷呈,最重磅的莫过于今年8月欧洲发布的最新ESC/EAS(欧洲心脏协会和欧洲动脉粥样硬化协会)血脂管理指南(后简称“2019欧洲血脂指南”)再次降低LDL-C(低密度脂蛋白胆固醇)目标,是继去年美国公布的AHA/ACC(美国心脏协会/学会)胆固醇管理指南之后又一学界热议焦点。此外,学界对他汀治疗的起始剂量和非他汀药物的联合治疗的关注也仍在继续。

关键字:  大剂量 

        2019年血脂领域精彩纷呈,最重磅的莫过于今年8月欧洲发布的最新ESC/EAS(欧洲心脏协会和欧洲动脉粥样硬化协会)血脂管理指南(后简称“2019欧洲血脂指南”)再次降低LDL-C(低密度脂蛋白胆固醇)目标,是继去年美国公布的AHA/ACC(美国心脏协会/学会)胆固醇管理指南之后又一学界热议焦点。此外,学界对他汀治疗的起始剂量和非他汀药物的联合治疗的关注也仍在继续。

        1

        极低的LDL-C真的足够安全吗?

        LDL-C是动脉粥样硬化的致病性危险因素,随机对照试验、基础研究、遗传学研究、临床观察及流行病学数据均一致提示,随着LDL-C水平降低,心血管事件风险将进一步降低。

        2019欧洲血脂指南最重要的一处更新是进一步降低了LDL-C目标值,推荐更积极地对LDL-C进行干预:

        对于极高危个体的一级和二级预防,建议LDL-C水平比基线降低≥50%,LDL-C水平<1.4 mmol/L。

        对于动脉硬化性心血管疾病(ASCVD)患者,如果在最大可耐受剂量他汀治疗的基础上,两年内出现第2次血管事件,无论与第一次是否相同,可考虑将LDL-C降至<1.0 mmol/L。

        对于高危、中危和低危患者,建议LDL-C目标值分别为<1.8 mmol/L、<2.6 mmol/L、<3.0 mmol/L。

        纵观国际血脂指南,LDL-C干预目标值越来越低,从最早的3.4 mmol/L不断下降。日益下调的血脂目标值,引发了人们的担忧。即使2019欧洲血脂指南中指明了很低的LDL-C水平(目前)无不良反应,但人们还是会问:极低的LDL-C真的足够安全吗?

        大量临床试验及荟萃分析发现LDL-C水平与心血管事件风险呈线性关系,LDL-C每降低1 mmol/L(38.7 mg/dl),主要心血管事件(心肌梗死、冠心病死亡、中风或冠状动脉血运重建)风险降低约22%。

        IMPROVE-IT、FOURIER、ODYSSEY OUTCOMES等临床试验长期研究提示极低LDL-C水平并不会产生糖尿病、肿瘤、认知功能障碍的潜在风险。

        大多数学者指出,目前尚未发现将LDL-C降到极低水平以后患者不再获益或出现不良事件, 因此支持LDL-C越低,心血管获益越明显的胆固醇理论。

        担忧的学者思考的角度是从特殊类型患者的降脂治疗长期安全性和依从性出发。

        正如不宜将老年2型糖尿病患者的血压、血糖降得过低一样,LDL-C的干预也不是越低越好。部分学者强调,尽管目前的证据都指向将LDL-C 降至更低,心血管临床获益更明显,但仍需要更长的随访时间来观察远期临床获益及风险。

        此外,对于部分特殊类型患者,降脂目标过低,药物相关不良反应风险也可能升高,从而降低治疗依从性,最终不利于血脂管理。

        我们发现,既往指南对于75岁以上老年血脂异常人群,因为缺乏相关证据,没有明确的推荐。

        此次2019欧洲血脂指南引用了关于老年人的荟萃分析数据,因此,对于75岁以上的高危或极高危老年人群应用他汀进行一级预防,指南给出IIb类推荐。

        值得一提的是,老年患者是一个特殊的群体,随着年龄的增加,预期寿命较短,降脂治疗获益需要足够的时间,而且老年人药物副作用出现机会增加,因此需要权衡成本效益决定降脂药物的只用。

        2

        起始高强度、大剂量他汀治疗适合中国人群吗?

        他汀类药物是治疗血脂异常和防治ASCVD的基石。大量随机对照试验证实,他汀类药物在心血管疾病的一级预防和二级预防中发挥着非常重要、不可替代的作用。

        2019年欧洲血脂指南推荐降LDL-C的药物治疗起始就使用高强度、最大耐受剂量的他汀治疗,以达到特定危险分层设定的降脂目标。

        值得一提的是,强化降脂并非强化他汀。

        抛开该指南划定的心血管风险分类和对极高危患者的界定是否符合我国国情不谈,多数学者强调,我国指南推荐大多数血脂异常患者应起始中等强度他汀的治疗,临床工作者不宜完全照搬欧美指南的强化降脂方案。

        那么,为何我国指南的推荐与2019欧洲新指南有这样的差异呢?

        首先,因为他汀增加剂量的效果增加非常有限,基于中国人群的临床研究结果(如DYSIS-CHINA研究、CHILLAS研究)显示,高强度他汀降脂并不能使中国人群额外获益。目前尚无证据证实中国人群中他汀最大允许使用剂量的获益递增及安全性。

        此外,HPS2-THRIVE研究表明,高强度他汀治疗伴随更高的肌病以及肝酶上升风险,且在中国人群中尤为突出。

        因此,起始中等强度他汀的推荐更适合基于我国患者对他汀的高敏感性,减少了他汀相关的药物不良反应,使治疗更加安全。

        3

        非他汀降脂药物联合治疗是未来趋势

        虽然他汀具有显著降胆固醇作用,仍有许多患者应用常规甚至较大剂量他汀时其LDL-C水平不能达标,且有其它风险(如肌病),在此基础上,联合使用作用机制不同的降脂药物则极为必要。

        近年来,随着胆固醇吸收抑制剂、PCSK9抑制剂和Bempedoic Acid等非他汀类药物的多项临床试验证据出炉,他汀和非他汀药物联合调节血脂已经成为新的治疗趋势,为更安全有效降低各类人群的胆固醇水平提供了多元化的新治疗手段。

        临床上,降低胆固醇可分别从合成、吸收和排泄三个途径进行干预。IMPROVE-IT研究中,ASCVD 极高危患者、慢性肾脏病患者采用他汀与依折麦布联合,分别从胆固醇的合成和吸收两个方面协同降脂,并降低心血管事件。

        他汀联合PCSK9抑制剂则可通过胆固醇的合成和降解两大途径发挥降脂作用。FOURIER研究中,他汀联合PCSK9抑制剂,亦可显著且安全降低主要心血管事件。

        此外,Bempedoic Acid与依折麦布联合治疗也显示出不错的应用前景。一项正在进行的以bempedoic acid为主角的全球范围的随机双盲对照试验结果值得持续关注。

        从国际指南推荐层面来看,若LDL-C水平不达标,2019欧洲血脂指南首先推荐依折麦布,然后是PCSK9抑制剂,此策略与2018美国 AHA/ACC指南一致;而针对急性冠脉综合征(ACS)患者,应考虑在心血管事件发生后尽早联合PCSK9抑制剂治疗(如果可能,在住院期间),较AHA/ACC指南更为积极。

        为兼顾临床疗效、安全性和经济性,我国指南推荐的主要降脂策略是中等强度他汀治疗的基础上,若LDL-C仍不达标,必要时可联合非他汀类药物如依折麦布或PCSK-9抑制剂。

        有学者指出,中国人群更需要的是联合降脂治疗。联合降脂治疗能够显著提高降脂效果,降低不良反应发生率,明显减少治疗费用,并改善患者依从性。未来降脂治疗和血脂指南可能要求LDL-C水平更低,降脂药物联合治疗是大趋势。

        总 结

        我国ASCVD死亡占居民疾病死亡构成40%以上,居首位。ASCVD负担日渐加重,但并非不可控,若能在疾病早期减少和控制危险因素,可降低心血管事件,其中,血脂异常管理是ASCVD防治的基石。

        然而,国人对血脂异常的关注度远低于对血压和血糖的关注,即使是心血管高危和极高危患者的血脂异常知晓率、治疗率和达标率都远低于欧美国家,降脂药物的停药率极高。

        随着国际学界将LDL-C干预目标值整体下调,我国也面临疾病防治的重大挑战。我国临床工作者该怎么办,是否准备好了?

        胆固醇越低越好(lower is better)的理念不再是一句空话,如何落到实处,成为全民理念?如何在保证疗效的前提下,通过多种药物联合治疗提升我国患者的用药依从性?这些,都是值得学界思考的问题。

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