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惠汝太:高血压机制研究为何难以迎来黎明?

作者:佚名 来源:门诊新视野 日期:2021-01-01
导读

          近40余年来全球几乎未诞生新的降压药,60余年未发现新的靶点,至今仍然沿用60多年前提出的Mosaic理论,即认为高血压是环境和遗传相互作用所致的多基因多因素疾病,且相关高血压的发病机制主要仍集中在肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)、利钠肽系统、血管内皮、交感神经、免疫系统五大块。然而,当前全球高血压的严峻形势有目共睹。因此,找到问题原因、寻求高血压机制研究的新突破,成为了临床医师紧密关注的热点。

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        近40余年来全球几乎未诞生新的降压药,60余年未发现新的靶点,至今仍然沿用60多年前提出的Mosaic理论,即认为高血压是环境和遗传相互作用所致的多基因多因素疾病,且相关高血压的发病机制主要仍集中在肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)、利钠肽系统、血管内皮、交感神经、免疫系统五大块。然而,当前全球高血压的严峻形势有目共睹。因此,找到问题原因、寻求高血压机制研究的新突破,成为了临床医师紧密关注的热点。

        为何高血压机制研究难以迎来黎明?

        就高血压疾病自身而言,高血压是一个极其复杂的疾病,比如其危险因素包括肥胖、高钠摄入、老年、高血压家族史、吸烟、应激、静态生活方式等,其合并疾病包括糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停、内分泌疾病、肾脏疾病等。此外,部分药物、遗传因素也与高血压具有一定密切关系。

        从药物方面来看,主要原因包括:

        降压药已经非常多,新开发降压药难以在疗效、价格、副作用方面全面超过已上市降压药;

        有高血压病因与机制的全新靶点发现。虽然GWAS以来,已找到500余个SNP与高血压相关(只解释了3.2%的血压变异),32个单基因为高血压致病基因,但只能解释<5%的高血压;

        制药企业放弃开发新的降压药,集中进行剂型改造。

        高血压未来发展的“金矿”在哪儿?

        在基因组时代,被寄予厚望的基因相关遗传因素一度被认为可能是高血压发病的最主要原因(40%~60%)。然而,最终的结果显示仅约3%的遗传基因与高血压相关。因此,业界对既往认为遗传因素是高血压主要致病因素的看法提出了怀疑,反而认为可能是由于忽视了多基因/多因素带来的影响。

        为此,在后基因组时代,西方国家针对上述问题进行了诸多探索,主要包括:国际小鼠研究联盟(IMPC,International Mouse Phenotyping Consortium)、深度基因组(Deep Genomic Project)、深度表型研究(Deep phenotype study:Monarch Initiative)、人类表型术语集(Human Phenotype Ontology)、复杂疾病研究模式。

        针对上述项目/计划,相关研究人员尝试了诸多创新性方法或开展了一些重要大型项目,其中包括千人基因组计划(1000 Genomes Project)、外显子组测序、Exomiser(可筛选并优化来自全外显子组或全基因组序列数据中的候选基因和突变,主要侧重于表型数据)、ClinVar(由NCBI资助的疾病相关人类基因组变异数据库)、ClinGen(由NIH资助,致力于建立一个中央资源,并定义基因与变异的临床相关性,用于精准医疗与研究)等。

        立足精准治疗——Monarch Initiative

        特别值得一提的是Monarch Initiative,该项目通过获取跨物种的表型与基因型的联系,并进行数据整合,建立一个分析平台,旨在帮助临床和科研人员更轻松的分析表型、疾病、模型系统和转化研究中的基因。该项目一个非常重要的目的是协助疑难病例的确诊。比如一个患者的疾病没有确诊,显示一种表型谱,测序证明没有确切肯定的候选基因。在这种情况下,临床医师希望找到具有相似表现的已知疾病或与模式生物基因紊乱相似的同源表型基因,便可借助Monarch initiative平台进行查询。

        以马凡氏综合征为例,过去认为该疾病90%是由于FBN1基因突变引起,但事实并非如此。借助Monarch initiative平台可以发现虽然该疾病为单基因疾病,但实际上共有30余个基因参与了该疾病的发生与发展。因此,临床研究中可借助该平台获取一些重要信息或线索。

        关于Monarch initiative,不得不提及的是“内表型(endophenotype,又称中间表型 intermediate phenotype)”,内表型是指可定量的生物学性状,可靠反应生物学系统的功能,具有遗传性,且比广义的临床表型更接近于疾病的根源。临床中常见的“表型(phenotype)”,又称性状(trait),是基因型和环境共同作用的结果,包括个体形态、功能等各方面的表型,如身高、肤色、血型、酶活力、药物耐受性乃至性格等。

        内表型需符合4个条件,即与人群疾病相关;具有遗传性;不管疾病处于激活还是静态状态,内表型独自存在;在家族内,内表型与疾病共分离。以高血压的内表型为例,当前研究人员已经找出的一些高血压内表型包括低肾素高血压、盐敏感高血压、应激敏感高血压、高血压肥胖、顽固性高血压等。

        传统精准治疗的方法是对具有某一内表型的患者进行基因组分析(genomic profiling),以鉴定出可能具有药物疗效和无药物疗效的患者,进而通过临床结果明确所用药物的疗效。当前采用的精准治疗方法是,首先根据内表型将相同内表型的患者分至同一组,内表型涉及的信息包括全组学、环境暴露(包括内环境暴露)、临床检查数据等;其次,根据网络分析方法分析该部分数据;再次,寻找更加精确的表明相互作用组内的起决定性作用的分子;最后,根据上述信息选择针对关键通路的靶向药物或选择蛋白靶向的药物。

        更为具体的是,当前精准治疗主要通过以下四个步骤达成。首先,进行内表型分类;其次,根据深度表型(包括临床与环境因素、肠道微生物、代谢组学、蛋白质组学、基因组学等)进一步对患者进行网络分析;再次,对患者进行聚类分析(Cluster analysis),即将相似的对象(具有某种内表型的个体)通过静态分类的方法,分成不同的组别或更多的子集,使得在同一个子集中的成员对象都具有相似的属性;最后,给出对应患者的精准治疗方案。

        总 结

        未来,广大临床医师可考虑基于以上方法寻找单基因疾病相关的致病基因,并针对这些致病基因开发出新型药物;同时,可基于多基因/多因素疾病的疾病模块,找出多基因疾病的亚网络和亚网络内的模块,针对这些亚网络和模块开发新型药物,进而实现精准治疗。以上方法的实现需临床医师与大数据、人工智能科研人员的共同协作,但当前我国在这方面的发展较为滞后,因此未来临床医师与数据科学家的合作将非常关键!

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