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临床血脂管理的风云变化,后浪来了吗?——2020临床血脂研究盘点

作者:佚名 来源:门诊新视野 日期:2021-01-31
导读

          回首2020年,ESC血脂管理指南将ASCVD患者的胆固醇管理,特别是LDL-C管理的目标值推至1.4 mmol/L,为此指南推荐了三大类武器,分别是他汀、依折麦布和PCSK9i。当然这并不是我们今天要说的重点。转眼间我们已跨入2021年,在过去的一年中血脂管理领域里的新靶点、新武器可谓层出不穷,百花齐放,在此为大家一一细数。

关键字:  血脂管理 

        回首2020年,ESC血脂管理指南将ASCVD患者的胆固醇管理,特别是LDL-C管理的目标值推至1.4 mmol/L,为此指南推荐了三大类武器,分别是他汀、依折麦布和PCSK9i。当然这并不是我们今天要说的重点。转眼间我们已跨入2021年,在过去的一年中血脂管理领域里的新靶点、新武器可谓层出不穷,百花齐放,在此为大家一一细数。

        Inclisiran带来更多期待

        首先我们来看ASCVD中的永恒话题LDL-C。同样以降低LDL-C为目标,但是通过RNA干扰(RNAi)技术来实现,这就是2019年起在ESC会议上崭露头角的ORION系列研究的主角Inclisiran。Inclisiran是一种小干扰RNA(siRNA),特异性沉默PCSK9 mRNA,使PCSK9蛋白表达减少,从而减少LDL-C受体降解,增强肝细胞对LDL-C的清除能力,使LDL-C水平降低。ORION系列研究目前已完成了在ASCVD、ASCVD高危人群、HeHF、HoHF及部分肝肾功能异常等人群中的II期及III期临床研究,结果显示在每6个月注射一次后,降低LDL-C水平超过50%,并无明显不良反应。其中ORION-9发现Inclisiran能降低杂合子型家族性高胆固醇血症LDL-C接近50%,ORION-10和ORION-11发现在已经服用高强度/最大耐受剂量他汀药物治疗的ASCVD和ASCVD高危人群中Inclisiran可降低LDL-C达50%。目前以改善心血管转归结局为研究目的的III期临床研究ORION-4正在全球范围进行中,计划随访5年,其结果是否会给胆固醇管理带来革命性的进展,令人非常期待。

        Pelacarsen使Lp(a)降低达80%

        同样是RNAi技术,我们对血脂的干预也已经不局限在LDL-C。Lp(a)长久以来一直被认为是ASCVD的高危因素,虽然PCSK9i能一定程度降低Lp(a),但目前仍缺乏定向强效的干预方法,被看作是刻在基因里的危险因素。继2019年ESC血脂管理指南指出成年人有生之年至少要检测一次Lp(a)之后,能够靶向干预Lp(a)水平的生物制剂也正在研发中,Pelacarsen(TQJ230)就是这样一种反义寡核苷酸(ASO),能特异性进入肝脏抑制Lp(a) mRNA,从而减少Lp(a)合成,降低Lp(a)水平。在Pelacarsen的II期临床研究中,已经发现Pelacarsen每周20 mg能使Lp(a)水平降低达80%。以心血管终点事件为研究目的的全球III期临床试验HORIZON研究正在进行中,也将告诉我们伴随Lp(a)的大幅度下降是否会带来心血管事件的减少,我们翘首以待。

        新兴靶点- ANGPTL3

        此外一定要谈到的还有血脂领域的新兴靶点——血管生成素样蛋白3(ANGPTL3)。ANGPTL3能抑制脂蛋白脂肪酶(LPL)和内皮脂肪酶(EL),因此ANGPTL3失能后可降低LDL-C、VLDL-C、HDL-C和TG水平。目前正在研究中的使ANGPTL3失能的生物制剂主要有两类:(1)ANGPTL3单抗Evinacumab,在其III期临床研究ELIPSE HoFH中,Evinacumab每4周一次能使纯合子型家族性高胆固醇血症的患者获得LDL-C达49%的巨大降幅,同时也使ApoB、TC、TG、non-HDL-C、HDL-C均明显下降,未见明显不良反应,呈现高效、广谱且独立于LDL受体以外的降脂特点。(2)通过RNAi实现ANGPTL3失能,即ARO-ANG3,在其I期、II期临床研究中发现ARO-ANG3能使ANGPTL3蛋白水平下降96%,TG水平下降高达67%,LDL-C水平下降50%;同样还有ANGPTL3的寡核苷酸(ASO)疗法Vupanorsen,II期临床研究发现Vupanorsen 80mg每4周一次显着降低2型糖尿病和非酒精性脂肪肝患者TG达44%,VLDL-C下降38%,TC下降19%,non-HDL-C下降18%。

        新兴靶点-APOC3

        除了ANGPTL3,另外一个新靶点则是载脂蛋白C3(APOC3)。APOC3抑制肝细胞清除富含甘油三酯的脂蛋白颗粒,使TG、VLDL-C水平升高而HDL-C水平降低。同样基于RNAi的生物制剂ARO-APOC3,它能靶向沉默APOC3 mRNA,在I期和II期临床研究中ARO-APOC3能降低TG达75%,且效果持续长达16周。同时ARO-APOC3能降低LDL-C达25%,HDL-C水平升高达75%;另一方面APOC3的寡核苷酸(ASO)疗法AKCEA-APOCIII-L(Rx)在II期研究中降低TG达62%,降低VLDL-C达60%,升高HDL-C达42%。

        Omega-3羧酸制剂疗效依然存疑

        除了以上这些令人振奋的结果,当然也有一些阴性结果的研究。在2020年年尾的AHA大会上,STRENGTH研究公布了结果,STRENGTH研究纳入了13,078例患者,平均随访42周,探讨了高剂量Omega-3羧酸制剂[Omega-3CA,二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的组合]对存在心血管残余风险的患者中是否能进一步降低心血管终点事件。然而该研究的结果却是阴性的,与安慰剂相比Omega-3CA并未能降低心血管终点事件,同时还因为房颤发生率增加和胃肠道反应提早结束了研究。这与之前REDUCE-IT研究的阳性结果意外地不同,我们知道REDUCE-IT研究中所用的是高纯度的EPA,并不含有DHA,然而,2020 ACC大会上发表的REDUCE-IT事后分析显示,受试患者的血清EPA水平与心血管事件发生率成反相关:EPA水平越高,主要不良心血管事件、心血管死亡及全因死亡的风险越低。REDUCED-IT研究鱼油制剂治疗组的EPA水平较STRENGTH研究更高(400% VS. 270%),且DHA水平下降2.9%。因此,鱼油制剂的心血管保护作用来源值得进一步探究。

        总 结

        由此可见,随着RNAi在药物研发领域的生根发芽,将带来巨大的革新,药物的作用靶点也将从传统的受体、酶、抗体转向其上游,通过RNAi实现基因沉默。在血脂领域,我们也不再局限于HMGCoA还原酶、胆固醇转运蛋白和PCSK9,而是有更多的靶点如Lp(a)、ANGPTL3、APOC3等呈百花齐放,可谓一片欣欣向荣。关键的是RNAi相关生物制剂能使慢性病患者从每天服药中解放出来,实现一年数次治疗就能达到稳定,这一点有相当大的优势。当然,很多研究尚停留在I期和II期阶段,我们也期待能在III期终点事件临床研究中看到更多的证据支持,以实现降脂治疗革命性的变化。

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