神经外科

应用血栓弹力图血小板图参数指导支架辅助栓塞颅内动脉瘤术后抗血小板聚集治疗的研究进展

作者:佚名 来源:MedSci梅斯 日期:2021-08-06
导读

         支架辅助介入栓塞技术目前被广泛应用于治疗宽颈、复杂形状和颅内夹层动脉瘤。阿司匹林联合氯吡格雷口服是支架辅助栓塞颅内动脉瘤术后的常规抗血小板聚集治疗方案,以降低术后的缺血风险。 由于抗血小板聚集药物的疗效存在高度个体化差异,因此应使用个体化的抗血小板聚集治疗方案以提高治疗效果。血小板功能检测方法有助于识别支架辅助栓塞颅内动脉瘤术后出血或缺血风险较高患者,进而制定个体化的抗血小板聚集治疗方案。血栓弹

关键字:  血栓弹力图 

        支架辅助介入栓塞技术目前被广泛应用于治疗宽颈、复杂形状和颅内夹层动脉瘤。阿司匹林联合氯吡格雷口服是支架辅助栓塞颅内动脉瘤术后的常规抗血小板聚集治疗方案,以降低术后的缺血风险。

        由于抗血小板聚集药物的疗效存在高度个体化差异,因此应使用个体化的抗血小板聚集治疗方案以提高治疗效果。血小板功能检测方法有助于识别支架辅助栓塞颅内动脉瘤术后出血或缺血风险较高患者,进而制定个体化的抗血小板聚集治疗方案。血栓弹力图血小板图(thrombelastographyplateletmapping,TEG-PM)是一种广泛应用于临床的血小板功能检测方法。

        多项研究表明,TEG-PM参数变化与支架辅助栓塞颅内动脉瘤术后出血或缺血并发症相关,并且有研究表明,TEG-PM参数能够作为个体化调整抗血小板聚集治疗方案的依据。笔者首先介绍TEG-PM的相关概念及临床应用,而后对TEG-PM指导支架辅助栓塞颅内动脉瘤术后抗血小板聚集治疗的相关研究进行综述。

1.TEG-PM概述

        TEG是以高岭土或组织因子作为激活剂,用全血作为测试样本的止凝血试验。血液凝固启动后,仪器自动监测纤维蛋白形成、纤维蛋白与血小板的联结到血块溶解的全过程。TEG-PM是TEG的重要检测类型之一,TEG-PM通过加入花生四烯酸(arachidonicacid,AA)或二磷酸腺苷(adenosinediphosphate,ADP)作为血小板激活剂,计算出反映抗血小板聚集药物疗效的血小板抑制率。

        AA抑制率(AAinhibitionrate,AAi)可以反映阿司匹林的治疗效果;ADP抑制率(ADPinhibitionrate,ADPi)与ADP通道血凝块最大强度(maximalamplitudeofADP,MA-ADP)反映了氯吡格雷的疗效。抑制率(%)=(AA或ADP诱导凝块强度-纤维蛋白的凝块强度)/(凝血酶诱导的凝块强度-纤维蛋白的凝块强度)×100%,AAi与ADPi数值越高则说明个体分别对阿司匹林、氯吡格雷的反应性越强;MA-ADP的正常范围为31.0~47.0mm,数值越高则说明个体对氯吡格雷的反应性越差。

        研究表明,TEG-PM的检测结果与光学比浊法对血小板功能的检测结果具有良好的相关性,并且TEG-PM检测更为快捷方便,可以作为临床检测氯吡格雷和阿司匹林的抗血小板聚集治疗效果的工具。因此,TEG-PM的临床应用主要可以归纳为以下三个方面:(1)快速识别因缺血性卒中、心肌梗死等缺血性疾病接受抗血小板聚集治疗的患者中出血或缺血风险较高者,进而指导抗血小板聚集治疗;(2)指导介入治疗围手术期患者的抗血小板聚集用药方案,平衡出血与缺血风险;(3)指导成分输血,减少不必要的输血。

2.TEG-PM参数与出血或缺血风险

        有研究表明,ADPi与MA-ADP值作为反映氯吡格雷疗效的指标,能够预测支架辅助栓塞颅内动脉瘤术后发生缺血事件的风险:较低的ADPi和较高的MA-ADP值与支架辅助栓塞颅内动脉瘤术后发生缺血事件有关;较高的ADPi则能够预测术后出血事件发生。但AAi与术后发生缺血或出血并发症发生风险相关研究尚未见报道。

        Ge等前瞻性纳入431例支架辅助栓塞颅内未破裂动脉瘤术后患者,术前采用TEG-PM评估患者血小板功能,术后随访6个月,结果显示,术后发生缺血事件患者(70例)的ADPi为(18.8±15.7)%,显著低于361例未发生缺血事件患者[(39.0±25.7)%,P<0.01];发生缺血事件患者(59例)的MA-ADP显著高于未发生缺血事件患者[37例,(42.8±14.8)mm比(53.0±10.9)mm,P<0.01];术后发生出血事件患者的ADPi为(60.7±27.2)%,显著高于未发生出血事件患者[(31.8±22.8)%,P<0.01];发生出血患者的MA-ADP为(31.8±15.6)mm,显著低于未发生出血事件患者的MA-ADP[(46.4±13.5)mm,P<0.01]。

        进一步多因素Logistic回归分析结果显示,ADPi<29.4%是术后发生缺血事件的独立危险因素(OR=4.722,95%CI:1.642~13.585,P=0.004);而ADPi>55.4%(OR=9.796,95%CI:5.365~17.887,P<0.01)则与术后发生出血事件相关;受试者工作特征曲线分析结果显示,支架辅助栓塞颅内动脉瘤术后患者ADPi的安全范围为29.4%~55.4%,MA-ADP的安全范围为<46.15mm,表明ADPi<29.4%或MA-ADP≥46.15mm的患者可能需要更加激进的抗血小板聚集治疗。有研究表明,动脉瘤直径≥10mm也是支架辅助栓塞颅内动脉瘤术后发生缺血事件的重要危险因素(OR=3.24,95%CI:1.34~7.38,P=0.01)。

        Yang等的一项研究结果显示,在46例支架辅助未破裂动脉瘤患者中,MA-ADP值对预测术后的缺血事件有一定的作用(受试者工作特征曲线的曲线下面积为0.67,95%CI:0.57~0.81)。在另一项研究中,Yang等纳入168例支架辅助栓塞颅内动脉瘤患者,结果显示,围手术期发生缺血事件患者的ADPi为(19.0±18.5)%,显著低于未发生缺血事件患者[(37.6±28.2)%,P<0.01]。

        Wang等探究了TEG-PM参数与颅内外动脉支架置入术后缺血事件发生的关系,结果表明,MA-ADP>49.95mm是预测术后发生缺血事件的最佳截断值,与心血管介入相关的研究中观察到的情况相似,即MA-ADP>47.00mm(敏感度76%,特异度85%,受试者工作特征曲线的曲线下面积为0.84,95%CI:0.78~0.89)能够预测经皮冠状动脉介入治疗术后发生缺血事件。

        此外,有研究将AAi<50%、ADPi<30%分别定义为阿司匹林、氯吡格雷抵抗,另有研究结果显示,阿司匹林与氯吡格雷抵抗率分别为0.4%~83.0%、4.0%~30.0%。阿司匹林抵抗是否与神经介入术后发生缺血事件有关,目前尚未见报道。但已有研究表明,氯吡格雷抵抗与支架辅助栓塞颅内动脉瘤术后发生缺血事件有关,针对性地增加氯吡格雷剂量可能有助于减少患者缺血风险。

        目前神经介入治疗应用TEG-PM指导抗血小板聚集治疗的相关研究仍然较少,预测支架辅助栓塞颅内动脉瘤术后发生缺血或出血事件的ADPi或MA-ADP截断值尚未达成共识,与TEG-PM应用相关的大型前瞻性临床研究仍有待于开展。

3.TEG-PM参数与抗血小板聚集治疗方案

        三项大型心血管前瞻性随机对照研究结果表明,基于血小板功能检测结果调整冠状动脉支架介入治疗术后抗血小板聚集治疗方案,并不能降低患者的心源性病死率、缺血事件发生率。但Wirtz等应用VerifyNow血小板功能分析仪指导支架辅助栓塞颅内动脉瘤术后的抗血小板聚集治疗,结果显示,个体化的抗血小板聚集治疗方案降低了患者的缺血风险。

        考虑到上述研究并未使用TEG-PM作为血小板功能检测方法,且神经介入治疗破裂动脉瘤患者术后更易发生出血事件,基于TEG-PM参数个体化调整神经介入治疗后的抗血小板聚集治疗方案尚待进一步研究。

        Mctaggart等前瞻性地根据ADPi调整Pipline密网支架介入治疗颅内动脉瘤术后患者的抗血小板聚集治疗方案。该研究共纳入31例接受Pipline密网支架介入治疗颅内动脉瘤的患者,所有患者术前7~14d采用口服阿司匹林81mg联合氯吡格雷75mg或阿司匹林325mg联合氯吡格雷75mg抗血小板聚集治疗,术前或手术当天行TEG-PM检测,根据TEG-PM参数调整抗血小板聚集治疗方案。

        具体调整方案为:(1)对于氯吡格雷抵抗患者(ADPi<30%),术前再次口服600mg负荷剂量的氯吡格雷或将氯吡格雷替换为普拉格雷或术后第1天采用依替巴肽桥接抗血小板聚集治疗。(2)对于氯吡格雷高反应患者(ADPi>90%),调整为氯吡格雷单抗。所有患者随访12个月,最终结果显示,所有患者未发生出血并发症和永久性的功能缺损。其中仅1例为氯吡格雷高反应患者,调整为氯吡格雷单抗后,随访期间未发生出血或缺血并发症。共8例患者发生缺血事件或短暂性脑缺血,其中6例为氯吡格雷抵抗(ADPi<30%)。

        该研究结果表明,根据ADPi针对性减少氯吡格雷高反应患者的抗血小板聚集药物的剂量,可能有助于降低术后出血并发症发生风险,但氯吡格雷抵抗患者在接受了更强的抗血小板聚集治疗后发生缺血事件的风险仍然未消除。该研究为小样本的观察性研究,其结果尚有待于大规模的临床研究验证。

        张亮等基于TEG-PM参数将支架辅助栓塞颅内动脉瘤术后氯吡格雷抵抗(ADPi<30%)或阿司匹林抵抗(AAi<50%)患者的抗血小板聚集药物剂量增加为氯吡格雷150mg/次(1次/d)或阿司匹林200mg/次(1次/d);对AAi>95%或ADPi>90%的患者减少抗血小板聚集药物用量(阿司匹林和氯吡格雷均改为50mg/次,1次/d),应用6周后改为服用阿司匹林(50mg/次,1次/d)单抗6个月。其研究结果显示,基于TEG-PM参数调整用药后,患者术后出血发生率为8.3%(5/60),未发生缺血事件,均低于标准双重抗血小板聚集治疗后的出血或缺血事件发生率[26.7%(16/60)、6.7%(4/60)],差异均有统计学意义(均P<0.05)。

        张翔圣等的研究中,将支架辅助栓塞未破裂动脉瘤患者分为低剂量(阿司匹林100mg+氯吡格雷75mg)抗血小板聚集治疗组(低剂量组,26例)与高剂量(阿司匹林300mg+氯吡格雷75mg)抗血小板聚集治疗组(高剂量组,31例),结果表明,低剂量组患者服药第3天的AAi为(76±21)%,ADPi为(72±26)%,高剂量组患者的AAi为(80±21)%,ADPi为(73±29)%,差异均无统计学意义(P=0.526,P=0.863),围手术期缺血事件发生率[低剂量组3.8%(1/26),高剂量组6.5%(2/31)]差异无统计学意义(P>0.05)。

        综上,TEG-PM参数可能有助于鉴别支架辅助栓塞颅内动脉瘤术后出血高风险人群,进而针对性地减少抗血小板聚集药物剂量。但是基于TEG-PM参数增加抗血小板聚集药物剂量与常规抗血小板聚集治疗相比是否能降低患者术后缺血风险,而不增加术后出血风险仍需要进一步的研究论证。

        此外,与冠状动脉介入治疗术后患者不同,支架辅助栓塞颅内动脉瘤术后的抗血小板聚集治疗也许更应该注意发生出血事件的风险,尤其是破裂动脉瘤患者。一项纳入1090例支架辅助栓塞颅内动脉瘤患者的系统评价显示,术前(RR=7.64,95%CI:1.95~29.94)或术后(RR=13.44,95%CI:5.14~35.17)接受双重抗血小板聚集治疗的破裂动脉瘤患者的病死率显著高于未破裂动脉瘤患者。

        而对缺血风险而言,Choi等发现,尽管支架辅助栓塞颅内动脉瘤血栓栓塞发生率[25.5%(14/55)]较单纯弹簧圈栓塞治疗术中血栓栓塞发生率[12.4%(49/394)]更高(P=0.01),但血栓栓塞并发症并不是导致不良临床预后的重要危险因素(OR=0.666,95%CI:0.334~1.330,P=0.250)。Asai等纳入189例接受血管内治疗的颅内未破裂动脉瘤患者,并应用VerifyNow血小板功能分析仪检测氯吡格雷抵抗患者,统计分析患者术后30d的症状性缺血事件以及经头部MRI确认的新发沉默性脑梗死的发生率,结果显示,氯吡格雷抵抗患者与未发生氯吡格雷抵抗患者相比,术后新发沉默性脑梗死的概率更高[39.4%(26/66)比21.1%(26/123),P=0.01],但两组患者术后30d症状性缺血事件的发生率差异无统计学意义[分别为3.0%(2/66)、4.9%(6/123),P=0.72]。

        因此,基于TEG-PM参数指导支架辅助栓塞颅内动脉瘤术后抗血小板聚集治疗的首要目标应是鉴别支架辅助栓塞颅内动脉瘤术后出血高风险人群,针对性地减少抗血小板聚集药物剂量,从而降低出血风险,尤其是对于破裂动脉瘤患者的治疗。个体化地降低抗血小板聚集药物剂量减少了出血高风险人群出血的可能,进而改善患者预后。

        还应注意的是,目前对氯吡格雷或阿司匹林抵抗的患者尚无统一的定义,增加抗血小板聚集药物抵抗患者的抗血小板聚集药物剂量或调整为更强的抗血小板聚集药物,是否有可能增加出血风险尚无大型临床研究证实。在临床实践中,TEG-PM检测仍有一些缺陷,如同一患者连续2次检测TEG-PM,可能会得出相差较大的结果,目前尚无相关研究探究其原因,取样至送检的时间可能是影响因素之一。但TEG-PM检测全自动化的特点,使临床医师能够快速监测患者的血小板功能以指导抗血小板聚集治疗,其临床应用具有进一步研究的前景。

        来源:李袁树,孙晓川.应用血栓弹力图血小板图参数指导支架辅助栓塞颅内动脉瘤术后抗血小板聚集治疗的研究进展[J].中国脑血管病杂志,2021,18(05):339-343.

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