心血管

独家专访:韩雅玲教授介绍BRIGHT研究设计初衷及关键环节

作者:记者 孙云 来源:中国医学论坛报 日期:2015-04-22
导读

         4月7日,由沈阳军区总医院韩雅玲院士领导的BRIGHT研究全文正式发表于《美国医学会杂志》[JAMA 2015,313(13):1336]。在去年美国经导管心血管治疗(TCT)年会全体大会上,韩院士曾宣布BRIGHT研究主要结果,在接受直接经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的急性心肌梗死(AMI)患者中,与肝素或肝素联合替罗非班相比,PCI术中和术后持续静滴3~4小时比伐芦定减少了出血事件,对缺血事件无影响,克服了既往研究中支架内血栓增加的问题。

  来源:中国医学论坛报,4月23日C2版,谢绝转载。

  4月7日,由沈阳军区总医院韩雅玲院士领导的BRIGHT研究全文正式发表于《美国医学会杂志》[JAMA 2015,313(13):1336]。在去年美国经导管心血管治疗(TCT)年会全体大会上,韩院士曾宣布BRIGHT研究主要结果,在接受直接经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的急性心肌梗死(AMI)患者中,与肝素或肝素联合替罗非班相比,PCI术中和术后持续静滴3~4小时比伐芦定减少了出血事件,对缺血事件无影响,克服了既往研究中支架内血栓增加的问题。BRIGHT研究被评为2014年“全球心脏介入领域6项最重要的研究之一”。BRIGHT研究何以引来众多关注,其背后有怎样的故事?在记者对BRIGHT研究团队的采访中,答案逐一揭开。

  韩雅玲教授

  研究简介

  BRIGHT研究是国家“十二五”科技支撑计划项目“冠心病抗栓治疗的优选方案研究”子项目之一,由韩雅玲院士牵头,纳入我国23个省级行政区的82家中心2194例AMI患者。

  主要研究终点为术后30天净不良临床事件(NACE)发生率,包括全因死亡、再梗死、急诊靶血管重建、卒中和任何出血。入选患者在行PCI前随机分为3组:围术期单独应用比伐芦定[n=735,比伐芦定以0.75 mg/kg一次性静注,其后以1.75 mg/(kg·h)维持,直到手术结束后至少30分钟,但短于术后4小时]、围术期单独应用普通肝素(n=729)、联用普通肝素和替罗非班(n=730)。

  结果显示,比伐芦定组在NACE方面显著优于其他两组(比伐芦定组、肝素组、肝素联合替罗非班组分别为8.8%、13.2%、17.0%,P<0.001)。3组30天严重不良心脑血管事件(MACCE)发生率无显著差异(分别为5.0%、5.8%、4.9%,P=0.74)。与单独应用肝素、肝素联合替罗非班相比,单独应用比伐芦定患者整体出血事件分别减少46%和66%,3组术后30天支架内血栓发生率(分别为0.6%、0.9%、0.7%)和急性支架内血栓发生率(均为0.3%)无差异;1年随访结果与此相似。

  韩院士介绍,与国际上发表的同类研究相比,BRIGHT研究充分反映出中国AMI治疗和急诊PCI临床实践的特点:桡动脉穿刺入路应用比例接近80%;血栓抽吸接近26%;接受急诊PCI治疗患者接近97%;其中置入药物洗脱支架者超过99%。

  韩雅玲院士在TCT年会报告BRIGHT研究初衷:为个体化抗栓积累“中国证据”

  当被问及研究初衷时,韩院士告诉记者,血栓形成是冠心病不良心脏事件的始作俑者,常可造成患者心肌梗死甚至死亡等严重后果,抗血栓治疗是冠心病治疗的基石。氯吡格雷(或新型P2Y12受体拮抗剂)和阿司匹林双联抗血小板治疗是指南推荐的急性冠脉综合征及PCI术后抗栓治疗的标准方案,然而,由于冠心病的临床情况复杂多样,标准抗栓治疗方案及疗程常常不能兼顾增加疗效与减少出血风险,使医生处于两难境地。因而,实现冠心病抗栓治疗的优化,是心血管医生持续努力的目标。

  比伐芦定是从水蛭素中提取的有效成分,是凝血酶直接、特异、可逆性的抑制剂。早在2005年韩院士去美国参会时就注意到这一新型抗凝药,并密切关注其研究进展。之后多项比伐芦定临床研究(ACUITY研究、HORIZONS-AMI研究等)发表在国际权威杂志,证实与肝素+糖蛋白Ⅱb /Ⅲa抑制剂(GPI)相比,比伐芦定有降低出血风险的优势。然而,当时在中国尚无大规模应用比伐芦定的临床研究。

  恰逢其时,韩院士成功申请到国家“十二五”科技支撑计划项目“冠心病抗栓治疗的优选方案研究”,并于2011年底获得国产比伐芦定上市后研究的机会。基于多年来对心肌梗死急性期抗凝重要性的理解,以及对比伐芦定长期以来的研究兴趣和信息积累,并出于高质量完成国家课题的责任感和使命感,韩院士团队开始筹划BRIGHT研究,其初衷是为国产比伐芦定在中国人群的疗效和安全性积累证据。关键环节:比伐芦定给药方式的创新

  “如果术后立即停药,体内将存在长达2~4小时的抗栓‘空白期’”

  既往同类临床研究都采取在手术结束后立即停用比伐芦定。而BRIGHT研究规定比伐芦定组患者在术后继续应用至少30分钟(小于4小时),中位时间180分钟。怎样想到要采取这种给药方式,这可能是很多医生好奇的问题。

  韩院士告诉记者,在研究之初,他们一直在思考,既往同类研究都显示比伐芦定有减少出血风险的优势,同时也都存在支架内血栓增多的问题。是药物本身抗凝强度不够还是应用方法(比如疗程和剂量)存在不足?带着这些问题,他们查阅了大量抗血小板药物药代动力学研究结果以及比伐芦定相关资料。

  PCI前常规给予负荷剂量氯吡格雷预处理,300 mg负荷剂量的氯吡格雷应用后6~24小时起效,600 mg负荷剂量应用后2~6小时起效。比伐芦定的半衰期只有25分钟,而完成急诊PCI的时间不超过1小时(平均只需半小时)。韩院士进一步解释,“这就意味着,如果术后立即停用比伐芦定,此时绝大多数患者体内的氯吡格雷尚未发挥作用,存在长达2~4小时缺乏有效抗栓药物浓度的‘空白期’,这也是急性支架内血栓形成的高峰期。”那么,在术后继续应用比伐芦定是否可以帮助患者度过这段抗栓“空白期”从而降低血栓风险呢?延长给药是否安全可行呢?

  “我们从药品说明书中获得启示”

  资料显示,比伐芦定是一种可逆性抗凝药物,安全窗较宽,单次给予注射剂量(0.75 mg/kg)的10倍(7.5 mg/kg)也不会引起出血和其他不良反应。研究团队仔细查阅了比伐芦定欧美原版说明书,其中写道,在首剂量0.75 mg/kg静推后,继以1.75 mg/(kg·h)的速率在整个PCI过程中持续静滴。“我们猜想,既往类似研究在PCI后停止给药可能基于上述信息,但我们还注意到,说明书也提到,在医生判定下(at the discretion of the treating physician),可以选择在PCI结束后继续静滴达4小时,必要时,4小时后可以降低剂量维持静滴达20小时。”

  当时的情况是,说明书中延长给药的信息不明确,临床实践中缺乏类似用药经验,医生也不清楚其利弊。凭借多年临床研究经验,韩院士察觉到,比伐芦定的给药方法“有文章可做”。她说:“临床研究就应该针对这种模糊地带展开。我们从说明书中得到启示,至少术后以1.75 mg/(kg·h)给药4小时是安全的”。

  随后开展的预试验也证实了其安全性。在正式研究中,他们确定了术后至少延长半小时、不超过4小时的方案。“回想起来,这应该是BRIGHT研究中最关键的环节”。韩院士语气轻松的描述却让记者感受到,这个巧妙的用药设计“没那么简单”,广泛深入的调查、敏锐的洞察力以及果断的决策力是其背后强有力的支撑。

  韩院士说,“好的临床研究都是以解决临床实际问题为导向和驱动。这就要求临床医生在实践中积极思考,目前的治疗方法还存在哪些缺陷和不足,原因是什么,如何解决?前期需要广泛阅读文献、储备大量资料,通过细致对比、深度思考提炼出有价值的学术问题。之后通过合理的统计学方法,设计出严谨、可行的研究方案,并在方案执行过程中下足功夫,试图找到对这一临床问题真实、正确的答案。”

  更多BRIGHT研究背后的故事,敬请关注 今日循环明日内容!

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