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Adv Sci 山东大学齐鲁医院陈玉国教授团队发现代谢醛4-HNE诱导心肌细胞铁死亡的作用及机制

作者:论道心血管 来源:论道心血管 日期:2023-08-30
导读

         急性心肌梗死是急诊科常见的高危胸痛,致死致残率高。尽管再灌注是治疗心梗最有效的措施,但也会加重心肌细胞死亡,引起心肌缺血再灌注损伤(myocardial ischemia/reperfusion injury, MI/RI)。近年来研究发现,可调控的细胞死亡在MI/RI中发挥重要作用,其中也包括铁死亡,2019年首次证实铁死亡参与MI/RI。4-羟基壬烯醛(4-HNE)是铁死亡的重要脂质过氧化标

关键字:  急性心肌梗死 

        急性心肌梗死是急诊科常见的高危胸痛,致死致残率高。尽管再灌注是治疗心梗最有效的措施,但也会加重心肌细胞死亡,引起心肌缺血再灌注损伤(myocardial ischemia/reperfusion injury, MI/RI)。近年来研究发现,可调控的细胞死亡在MI/RI中发挥重要作用,其中也包括铁死亡,2019年首次证实铁死亡参与MI/RI。4-羟基壬烯醛(4-HNE)是铁死亡的重要脂质过氧化标志物,在铁死亡过程中大量积聚。4-HNE同时作为一种α不饱和脂肪醛,性质活泼,可通过调控蛋白翻译后修饰等作用诱导心肌细胞凋亡和程序性坏死。然而,I/R过程中4-HNE是否具有诱导心肌细胞铁死亡作用,目前尚不清楚。

        2023年8月8日,山东大学齐鲁医院陈玉国/薛丽团队在Advanced Science在线发表文章:Deubiquitinase OTUD5 as a novel protector against 4-HNE-triggered ferroptosis in myocardial ischemia/reperfusion injury。该论文为陈玉国/薛丽团队开展急危重症醛代谢紊乱系列研究的又一原创性研究成果,揭示了活性醛4-HNE诱发心肌细胞铁死亡的新机制,其通过促进GPX4泛素化降解与铁死亡形成正反馈环路,加剧心肌损伤;并且鉴定出OTUD5是抑制该环路的重要保护因子,为MI/RI的治疗提供了新思路及靶点。

 

        首先,研究者运用活性醛质谱检测等技术,在心肌缺血再灌注后检测到活性醛4-HNE大量累积;且在再灌注24h时,铁死亡发生最明显。ALDH2是代谢4-HNE的关键酶,采用ALDH2 cKO小鼠和其激活剂Alda-1,可分别促进和减轻MI/RI铁死亡。

 

        进一步研究表明,4-HNE促进心肌细胞铁死亡,下调铁死亡关键分子GPX4。并且4-HNE导致GPX4的表达下降发生在蛋白水平,进一步明确4-HNE促进了GPX4的K48泛素化降解。

 

        E3酶和去泛素化酶是泛素化过程中发挥重要作用的两种酶,研究者筛选出OTUD5可能是参与4-HNE诱导GPX4泛素化增加的关键去泛素化酶。通过质谱、GST-pull down、表面等离子共振(SPR)等实验明确GPX4与OTUD5可发生直接结合,并且Co-IP、邻位连接技术(PLA)等证明4-HNE抑制OTUD5与GPX4间结合,且调控OTUD5表达可影响4-HNE诱导的GPX4泛素化降解。

 

        4-HNE性质活泼,可以通过加合作用促进蛋白羰基化影响蛋白功能。进一步通过实验证明4-HNE加合GPX4、OTUD5,并促进GPX4在93位点的半胱氨酸以及OTUD5在247位点的半胱氨酸发生羰基化修饰,进而减少OTUD5与GPX4的结合,促进GPX4的泛素化降解。

 

        最后,在动物实验中,研究者使用AAV9腺相关病毒在心肌细胞中过表达OTUD5,减轻了MI/RI导致的急性期心肌铁死亡,减少心梗面积,以及明显改善了心功能。

 

        综上所述,本研究明确了4-HNE在MI/RI铁死亡中的作用及机制。4-HNE通过加合GPX4促进其泛素化修饰,直接诱导了心肌细胞铁死亡,形成了4-HNE-铁死亡正反馈环路,加重了MI/RI心肌损伤;而上调去泛素化酶OTUD5可阻断4-HNE-铁死亡环路保护心肌,为MI/RI治疗提供了新的策略和靶点。

 

        山东大学齐鲁医院为第一和通讯作者单位。山东大学齐鲁医院陈玉国教授、徐峰教授、薛丽副教授为该论文的通讯作者,山东大学齐鲁医院急诊科刘路路博士、庞佼佼副教授、秦丹丹助理研究员为论文的共同第一作者。该研究工作得到了国家自然科学基金重点项目、国家重点研发计划等项目的资助。

        原文链接:

        https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37552043/

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