动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)作为全球范围内导致死亡和残疾的首要原因之一，给患者及其家庭带来了沉重的经济和心理负担。ASCVD的核心病理机制与血脂代谢异常密切相关。长期以来，降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平、控制血脂紊乱，始终是预防和治疗 ASCVD 的关键靶点。从首个证实他汀类药物可降低冠心病患者死亡率的临床试验问世，到如今多种新型降脂药物联合应用的精准治疗时代，降脂治疗领域的每一次突破，都深刻改变着 ASCVD 患者的预后轨迹。

        图1 治疗血脂异常以降低CVD风险的药物

        他汀类药物：降脂治疗的里程碑

        他汀类药物是降脂治疗的基石，通过抑制肝脏中的3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶，减少胆固醇的合成，从而降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。他汀类药物不仅能够显著降低LDL-C，还具有抗炎、改善血管内皮功能、稳定斑块等多效性作用。多项大规模临床试验，如4S研究、WOSCOPS研究和JUPITER研究，均证实了他汀类药物在降低ASCVD风险方面的显著效果。这些研究结果推动了他汀类药物在ASCVD一级和二级预防中的广泛应用。

        他汀类药物的临床试验与应用

        4S研究：1994年发表的斯堪的纳维亚辛伐他汀生存研究(4S)是第一个证明他汀类药物能够显著降低冠心病患者心血管事件和死亡率的随机对照试验。该研究纳入了4444名冠心病患者，结果显示辛伐他汀治疗组的LDL-C水平显著降低，心血管事件和死亡率也显著下降。

        WOSCOPS研究：1995年发表的苏格兰冠状动脉预防研究(WOSCOPS)进一步证实了他汀类药物在一级预防中的作用。该研究纳入了6595名无冠心病但有高胆固醇血症的男性，结果显示普伐他汀治疗组的LDL-C水平显著降低，心血管事件的发生率也显著下降。

        JUPITER研究：2008年发表的JUPITER研究进一步扩展了他汀类药物的应用范围。该研究纳入了17802名无冠心病但有高敏C反应蛋白(hsCRP)水平升高的患者，结果显示瑞舒伐他汀治疗组的LDL-C和hsCRP水平显著降低，心血管事件和死亡率也显著下降。

        他汀类药物的多效性作用

        他汀类药物不仅通过降低LDL-C来减少ASCVD风险，还具有多种其他有益作用。例如，他汀类药物能够减少氧化应激和血小板聚集，改善血管内皮功能，稳定斑块，减少炎症反应。这些多效性作用使得他汀类药物在ASCVD的管理中具有不可替代的地位。然而，尽管他汀类药物在降低ASCVD风险方面取得了巨大成功，但仍有一部分患者在接受他汀治疗后仍存在残余风险。此外，部分患者对他汀类药物存在不耐受性，如出现肌肉疼痛、血糖升高等不良反应，这促使医学界不断探索新的降脂治疗策略。

        非他汀类降脂药物的发展

        胆固醇吸收抑制剂：依折麦布

        依折麦布通过抑制小肠中的NPC1L1蛋白，减少胆固醇的吸收，从而降低血浆中LDL-C水平。依折麦布单药治疗或与他汀类药物联合使用，均可进一步降低LDL-C水平。IMPROVE-IT研究显示，依折麦布联合辛伐他汀治疗可显著降低高危患者的ASCVD事件风险，这一发现进一步巩固了依折麦布在降脂治疗中的地位，尤其是在他汀不耐受患者或需要进一步降低LDL-C的患者中。

        PCSK9抑制剂：开启降脂治疗的新纪元

        PCSK9抑制剂是近年来降脂治疗领域的重要突破。PCSK9通过与LDL受体结合，促进其降解，减少肝脏细胞表面的LDL受体数量，从而降低LDL-C的清除效率。PCSK9抑制剂通过阻断PCSK9与LDL受体的结合，增加LDL受体的数量，进而降低血浆中LDL-C水平。FOURIER研究和ODYSSEY OUTCOMES研究均证实了PCSK9抑制剂在降低ASCVD事件风险方面的显著效果，且与他汀类药物联合使用时，可进一步降低LDL-C水平和ASCVD事件风险。这些研究结果推动了PCSK9抑制剂在临床中的广泛应用，尤其是在高危ASCVD患者和他汀不耐受患者中。

        其他新型降脂药物

        除了上述药物外，还有一些新型降脂药物正在研发或已进入临床应用阶段。例如，bempedoic acid是一种新型的ATP柠檬酸裂解酶抑制剂，通过抑制胆固醇合成途径中的关键酶，降低LDL-C水平。CLEAR Outcomes研究显示，bempedoic acid在降低ASCVD事件风险方面具有显著效果，尤其是在他汀不耐受患者中。此外，还有一些针对脂蛋白(a)的药物，如pelacarsen和olpasiran，正在临床试验中评估其在降低ASCVD风险方面的潜力。

        未来展望

        随着医学研究的不断深入，降脂治疗策略将更加精准和个体化。未来的研究方向可能包括：

        基因治疗

        通过基因编辑技术，如CRISPR-Cas9，永久性地降低LDL-C水平，为ASCVD的预防和治疗提供新的思路。例如，VERVE-102研究正在探索通过CRISPR-Cas9技术敲除PCSK9基因，以实现长期降低LDL-C水平的目标。

        联合治疗

       多种降脂药物的联合使用，如他汀类药物、依折麦布和PCSK9抑制剂的三联治疗，可能进一步降低LDL-C水平和ASCVD事件风险。例如，REMAIN-1和REMAIN-2研究评估了recaticimab单药治疗和与他汀类药物联合治疗的效果，结果显示联合治疗能够显著降低LDL-C水平，且耐受性良好。

        新型生物标志物

        探索新的生物标志物，如炎症标志物、代谢标志物等，以更准确地评估ASCVD风险和治疗反应，实现个体化的治疗策略。例如，ORION-4研究正在评估inclisiran对主要不良心血管事件(MACE)的影响，该研究将提供关于新型降脂药物在降低ASCVD风险方面的更多数据。

        多模态影像学评估

        多模态影像学技术，如光学相干断层扫描(OCT)和近红外光谱成像(NIRS)，能够更全面地评估冠状动脉斑块的特征和变化。这些技术不仅能够评估斑块的大小和成分，还能够评估斑块的炎症和纤维帽厚度等特征，为降脂治疗的效果评估提供更准确的数据支持。总之，降脂疗法在动脉粥样硬化性心血管疾病管理中的演变历程充分体现了医学研究的进步和临床实践的不断优化。从他汀类药物到多种新型降脂药物的联合应用，治疗策略的不断更新为降低ASCVD风险提供了更有力的支持。未来，随着更多新型降脂药物的研发和临床应用，以及治疗策略的进一步优化，有望进一步降低ASCVD的发病率和死亡率，改善患者的预后。

        参考文献

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