过去数十年间，以他汀类药物为代表的降脂治疗大幅降低了动脉粥样硬化性心血管疾病的发病率和死亡率，然而即便低密度脂蛋白胆固醇已达标的患者，心肌梗死、卒中和主动脉瓣狭窄等事件仍不断发生，这种现象被称为"残余心血管风险"。脂蛋白(a)因其独特的遗传属性、明确的因果证据及长期被忽视的检测现状，正成为心血管预防领域最受关注的靶点之一。

        脂蛋白(a)由载脂蛋白B100与载脂蛋白(a)通过二硫键结合形成，血浆浓度个体差异超过100倍，主要由遗传决定。美国心脏协会2022年科学声明指出，脂蛋白(a)是动脉粥样硬化性心血管疾病的独立且因果性危险因素，其致病机制涉及促进动脉粥样硬化、驱动炎症反应及加速主动脉瓣钙化等多个层面，即便低密度脂蛋白胆固醇与载脂蛋白B已有效控制，其风险仍持续存在。更为关键的是，脂蛋白(a)水平终身稳定，生活方式干预影响极为有限，这意味着其风险在很大程度上与生俱来，因此针对脂蛋白(a)的预防策略必须建立在早期识别、终身监测及家族级联筛查基础之上，而非仅依赖传统危险因素管理。

        一、Lp(a)的遗传学特征

        Lp(a)血浆水平由位于第6号染色体上的LPA基因座决定。该基因编码的载脂蛋白(a)含有多个kringle结构域重复，其中kringle IV type 2(KIV2)的拷贝数在人群中高度多态，与Lp(a)浓度呈负相关。KIV2拷贝数越少，apo(a)分子量越小，分泌效率越高，Lp(a)水平也越高。

        美国心脏协会科学声明指出，Lp(a)水平的个体差异约70%至90%由遗传决定，KIV2拷贝数变异可解释19%至69%的个体间差异，LPA基因座上的大量单核苷酸多态性也独立影响Lp(a)水平。

        这一遗传模式具有三项重要临床意义。第一，Lp(a)遵循常染色体共显性遗传，高Lp(a)具有明确的家族聚集性，为级联筛查提供遗传学基础。第二，Lp(a)水平在一生中相对稳定，安慰剂对照试验显示其个体内生物学变异度最高约20%，一次检测可代表长期暴露水平。第三，不同族群间Lp(a)分布存在显著差异，非洲裔和南亚裔人群的中位水平高于白种人和东亚人群，制定预防策略时需考虑族群特异性。

        二、Lp(a)的致病机制

        1.促动脉粥样硬化作用

        Lp(a)含有apoB100，具备致动脉粥样硬化潜能。与LDL不同的是，Lp(a)表面的apo(a)可与动脉壁细胞外基质蛋白结合，使其在血管壁内选择性滞留。Lp(a)携带的氧化磷脂(OxPL)可被天然免疫系统识别，触发无菌性炎症，促进单核细胞迁移和泡沫细胞形成。影像学研究显示，高Lp(a)患者动脉壁炎症信号显著增强。

        2.促钙化与主动脉瓣狭窄

        全基因组关联研究证实LPA基因变异与主动脉瓣钙化及狭窄风险显著相关，效应值高于其与冠心病的关联。机制研究显示，Lp(a)携带的OxPL可上调主动脉瓣间质细胞的促钙化基因表达，促进羟基磷灰石沉积。LPA是目前唯一确定的主动脉瓣狭窄单基因危险因素。

        3.促血栓作用

        apo(a)与纤溶酶原高度同源，体外实验显示其可抑制纤溶酶介导的纤维蛋白溶解。然而，使用apo(a)反义寡核苷酸降低Lp(a)的临床研究未观察到体外血块溶解时间改变，遗传学证据也不支持Lp(a)与静脉血栓栓塞存在明确因果关系。该机制仍需进一步研究。

图1 Lp(a)的结构、特性、调控机制及其与疾病的关联

        三、Lp(a)与ASCVD的因果关联

        孟德尔随机化研究为Lp(a)的因果性提供了关键证据。经典研究显示，遗传决定的Lp(a)水平每升高2倍，心肌梗死风险增加22%。大型病例对照研究发现，LPA基因座上的两个单核苷酸多态性与冠心病风险的关联强度在所有检测位点中最高。

        英国生物样本库46万余人的分析显示，Lp(a)每升高50 nmol/L，ASCVD风险增加11%，该效应独立于传统危险因素，在不同族群中一致。基于这一量化关系，美国心脏协会提供了风险校正公式：预测10年风险乘以1.11的(Lp(a) nmol/L除以50)次方。例如，预测10年风险10%、Lp(a) 250 nmol/L的患者，校正后风险约为16.9%，这一改变可影响他汀启动等临床决策。

        四、Lp(a)检测的预防价值

        Catapano等的研究系统论证了在特异性降Lp(a)药物尚未普及的当下，开展Lp(a)检测的多重获益。

        1.对患者个体

        Lp(a)检测可实现更精确的风险分层。极高Lp(a)患者的预后与杂合子家族性高胆固醇血症相似，需要更积极的综合管理。知晓Lp(a)升高的患者治疗依从性和生活方式改善动机增强。Lp(a)升高患者对他汀的LDL-C降幅反应可能较弱，残余风险更高，可能从PCSK9抑制剂中获得更大相对获益，因为PCSK9抑制剂可额外降低Lp(a)约15%至30%。

        2.对家族成员

        Lp(a)以常染色体共显性模式遗传，先证者检测可延伸至一级亲属的级联筛查。人群中约10%至30%个体Lp(a)超过第80百分位数，高Lp(a)可解释约5.7%的心血管事件。2026年发表的综述强调，Lp(a)检测应被视为启动家族性心血管风险管理的入口。

        3.对医疗系统

        Lp(a)检测成本极低，英国单次检测约2至25英镑，德国门诊最高收费11.90欧元，与常规血液检测相当。欧洲心血管疾病年经济负担约2100亿欧元，即便检测仅带来很小比例的事件减少，成本效益比亦极为可观。广泛开展检测还可积累流行病学数据，优化资源配置，减少不同社会阶层和族群间预防服务获取的不平等。

        五、指南推荐与实施障碍

        2019年ESC/EAS指南推荐所有个体至少检测一次Lp(a)。加拿大心血管学会2021年指南同样推荐成人一生中至少检测一次。AHA/ACC指南将Lp(a)列为风险增强因子，推荐在早发ASCVD家族史或边界/中等风险患者中检测。HEART UK指南针对特定高危人群给出明确推荐。

        尽管指南推荐日益明确，检测开展仍面临多重障碍。认知层面，部分医生认为无特异性药物可用则检测意义有限。技术层面，检测方法学标准化不足，不同指南对高Lp(a)阈值定义不一致，欧洲采用50 mg/dL(约105 nmol/L)，德国采用60 mg/dL(约120 nmol/L)，美国2018年前采用30 mg/dL(约75 nmol/L)。制度层面，部分国家医保未将Lp(a)检测纳入报销，实验室检测能力有限。

        针对这些障碍，专家提出政策建议：加强医生和公众教育;推动检测方法国际标准化，统一以nmol/L报告;更新指南纳入可操作的Lp(a)管理路径;通过卫生经济学研究推动医保报销。

        六、检测技术要点

        Lp(a)检测存在两项技术问题需关注。

        1.apo(a)分子量多态性对准确性的影响

        apo(a)分子量范围300至800 kDa，早期单校准品免疫测定方法可系统性低估或高估Lp(a)水平。目前基于多校准品和亚型不敏感抗体的方法已大幅降低偏差，但未能完全消除影响。检测应使用亚型不敏感方法，结果溯源至国际临床化学联合会参考物质。

        2.单位混乱

        Lp(a)可以mg/dL或nmol/L报告，两者间无可靠换算系数。nmol/L反映颗粒数量，与ASCVD风险关联更直接，国际指南均推荐采用nmol/L。

        此外，Lp(a)所含胆固醇被计入常规LDL-C测定结果，高Lp(a)患者LDL-C可能假性升高。以固定百分比校正Lp(a)胆固醇的方法存在局限，解读时需结合apoB水平综合评估。

        结语

        Lp(a)是由遗传决定、因果证据确凿、患病率极高的ASCVD危险因素。其水平终身稳定，可通过一次血液检测识别，检测价值不依赖于特异性药物的存在。Lp(a)检测驱动风险分层、强化管理、级联筛查和家族预防的完整链条，是心血管疾病精准预防的组成部分。将Lp(a)纳入常规血脂筛查框架，对具有早发ASCVD家族史、家族性高胆固醇血症、钙化性主动脉瓣狭窄或处于边界/中等风险的患者主动推荐检测，是提升心血管预防质量的关键措施。

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        [3]CATAPANO AL, DACCORD M, DAMATO E,et al. How should public health recommendations address Lp(a) measurement, a causative risk factor for cardiovascular disease (CVD)?[J].Atherosclerosis,2022;349:136-143.DOI:10.1016/j.atherosclerosis.2022.02.013

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