心房颤动（房颤）已成为21 世纪的一种心血管流行病，40 岁及以上人群终生罹患房颤的风险为1/4。房颤使患者发生缺血性卒中的风险增加5 倍[1]（其中92% 为缺血性卒中），未经抗凝治疗的房颤患者平均年卒中率为4.5%[2]。临床上超过15% 的缺血性卒中发病归因于房颤[2]。与其他原因导致的卒中相比，房颤所致卒中具有高致残率、高病死率及高复发率的特点。

　　预防缺血性卒中目前被认为是房颤患者的首要治疗目标，2010 年ESC 房颤指南中，抗凝治疗已跃升为房颤三大治疗策略的首位[3]。近年来，随着新型口服抗凝药物的上市、经皮左心耳封堵术及导管射频消融术的开展，房颤缺血性卒中的预防取得了一系列重要进展，现就相关内容做一综述。

　　新型口服抗凝药

　　传统口服抗凝药物华法林对预防房颤缺血性卒中非常有效，但此药存在诸多局限性[4]，如起效慢、药物代谢个体差异性大、安全有效的治疗窗口窄、存在多种药物- 食物及药物- 药物间的相互作用等。因此，华法林期间需要频繁监测凝血功能及调整华法林剂量。实际上尽管密切监控凝血以维持INR 在治疗范围内，INR 还是经常会超出治疗范围，限制了华法林在房颤病人中的有效性，增加了出血的风险[5-7]。上述局限性是造成长期以来房颤抗凝治疗率低下的重要原因，客观上也促进了新型口服抗凝剂研发。目前已被批准应用于非瓣膜房颤抗凝治疗的新型抗凝药物主要有以下三个：

　　达比加群酯：达比加群酯是50 多年以来第一个被FDA 批准的新型口服抗凝药，它是直接凝血酶抑制剂达比加群的前体药物。口服后，达比加群酯在肝脏和血浆酯酶的作用下迅速转化为达比加群，后者通过特异性阻滞凝血酶的活性而发挥强大抗凝疗效。

　　RE-LY（Randomised Evaluation of Long-term anticoagulation therapY，长期抗凝治疗随机评价）试验比较了两种剂量的达比加群（110mg 一天两次或150mg 一天两次）与剂量调整的华法林抗凝治疗（目标INR 2.0~3.0）[8, 9] 对预防房颤卒中的有效性和安全性。结果显示，低剂量的达比加群酯（110mg 一天两次）在减少卒中或系统性栓塞方面不劣于华法林（P <0.01），而高剂量的达比加群酯（150mg 一天两次）优于华法林（P <0.01）[8, 9]。同时与华法林相比，高剂量达比加群酯可明显降低缺血性卒中的发生率（RR=0.76，95% CI: 0.59~0.97 ；P =0.03）。

　　安全性方面，与华法林相比，两种剂量的达比加群均显著降低75 岁以下病人的大出血，但是在75 岁以上患者，低剂量达比加群的大出血发生率与华法林接近，而高剂量达比加群大出血发生率更高[10]。在所有病人中，高剂量达比加群均使胃肠道大出血的几率增加（达比加群1.56% 每年， 华法林1.15% 每年，RR=1.48，95% CI: 1.18~1.85）。与华法林相比，两种剂量的达比加群均能使出血性卒中和颅内出血明显减少。颅内出血的死亡率（平均为52%）在达比加群组与华法林组无明显区别[11]。

　　基于RE-LY 研究的结果，美国食品药品监督管理局（FDA）在2010 年10 月批准其上市用于房颤血栓栓塞的预防。

　　利伐沙班：利伐沙班是第一个口服的凝血因子Xa 抑制剂，其半衰期为7~11h[12]。

　　ROCKET-AF（Rivaroxaban-Once daily oral direct factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation，比较每天1 片口服Xa 因子直接抑制剂利伐沙班与维生素K拮抗剂预防心房颤动患者发生卒中和栓塞作用的试验）是一项前瞻性、随机、双盲、双模拟平行组研究[13]，比较了每天1 片利伐沙班（20mg 或15mg）与剂量调整的华法林对具有卒中或非中枢神经系统性栓塞风险的非瓣膜性房颤患者的作用。

　　结果发现，治疗意向性人群分析利伐沙班在预防卒中或系统性栓塞方面不劣于华法林，完成治疗的患者两组主要终点的发生率分别为1.7% 和2.2%，利伐沙班优于华法林，相对风险降低21%（P =0.02）。利伐沙班与华法林的大出血或临床相关的非大出血发生率相似（利伐沙班14.91%每年，华法林14.52% 每年，HR=1.03，95% CI: 0.96~1.11，P =0.44）。然而，利伐沙班颅内出血的发生率较华法林低（P =0.019），发生致死性出血的比率较华法林小（利伐沙班0.24% 每年， 华法林0.48% 每年，HR=0.50，95% CI: 0.31~0.79），但发生消化道大出血的比率更大（3.15% vs.2.16% 每年，P <0.01）。两组发生心肌梗死的比例相似。

　　基于ROCKET-AF 研究结果，美国FDA 在2011 年11月份批准其上市用于房颤卒中预防。

　　阿哌沙班：阿哌沙班也是凝血因子Xa 抑制剂，与利伐沙班有相似的药理特性[14]。

　　ARISTOTLE（Apixaban for reduction in stroke and other ThromboemboLic events in atrial fibrillation，阿哌沙班降低房颤患者卒中和其它血栓栓塞事件）试验比较了阿哌沙班（5mg 一天两次）和华法林的在房颤患者血栓预防中的有效性和安全性[15]。其中，高龄（≥ 80 岁）、低体重（≤ 60kg）或血清肌酐≥ 1.5 mg/dL 的病人服用较低剂量的阿哌沙班。

　　结果显示，阿哌沙班比华法林能够更好地降低卒中或体循环血栓栓塞的发生率[58]。阿哌沙班还可明显降低大出血、颅内出血的发生率和死亡率。两组发生胃肠道出血和心肌梗死的比率相似。

　　基于ARISTOTLE 等研究结果，美国FDA 于2012 年12 月批准阿哌沙班用于房颤患者血栓栓塞的预防。

　　左心耳封堵术或结扎术

　　左心耳特殊的解剖结构使得心耳内更易形成血栓。研究发现，非瓣膜病房颤患者左房血栓90% 以上位于左心耳。近年来，临床医生尝试通过经皮封堵左心耳来预防房颤患者的血栓栓塞（尤其是缺血性卒中）。目前，用于临床的左心耳封堵装置主要有PLATTO、WATCHMAN 和AMP LATZER 等。

　　PLAATO：是最早问世的左心耳封堵装置。Sievert 等[16]入选15 例卒中高危风险且不适合华法林抗凝治疗的持续性房颤患者，所有患者均成功实施左心耳封堵，随访1 月时，未见封堵器移位或血栓形成。2005 年，Ostermayer 等[17] 报道了111 例卒中高危且不能耐受华法林抗凝治疗的非瓣膜性房颤患者使用PLAATO 预防血栓栓塞的结果。结果显示，2 例患者在随访期间发生卒中，与预计的年卒中率相比，PLAATO 封堵器可降低65% 的卒中风险。Block 等[18]报道了接受PLATTO 置入的64 例患者5 年随访结果，发现仅1 例手术相关并发症（心脏压塞），随访期间卒中/TIA的年发生率为3.8%，低于CHADS2 积分预测的年发生率6.6%，提示PLAATO 对预防血栓栓塞具有较好的效果。随后的PLATTO 研究显示，180 例入选患者中162 例手术成功，术后24 小时内2 例患者发生死亡，6 例患者发生心脏压塞，随访期间卒中的年发生率为2.3%，远低于CHADS2 积分预测的年卒中率6.6%。

　　WATCHMAN封堵器：PROTECT AF研究（WATCHMEN 左心耳系统用于预防房颤患者栓塞） 是第一个比较WATCHMEN 封堵器和华法林长期抗凝预防卒中疗效和安全性的多中心、随机对照研究，在欧美51 个中心共入选了707 例至少存在1 个危险因素的非瓣膜性房颤患者，其中封堵器组463 例、华法林抗凝组244 例，两组的平均CHADS2 积分分别为2.2 和2.3。随访结果显示，左心耳封堵预防房颤卒中的有效性不劣于华法林（3.0/100 病人年vs. 4.9/100 病人年），但手术相关的严重并发症发生率较高（7.4/100 病人年 vs. 4.4/100 病人年）[19]。

　　随后入选了460 名患者的注册研究表明，随着术者手术经验的积累，置入WATCHMAN 封堵器的安全性得到了显著提高，手术操作和器械相关的术后7 天内不良事件发生率由之前的7.7% 下降至3.7%，严重心包积液发生率由5% 下降至2.2%，手术操作相关的卒中事件由0.9% 下降至0 [20]。对PROTECT-AF 等研究所做的分析显示，男性、既往卒中史、合并心力衰竭或糖尿病、卒中或出血风险评分高者行左心耳封堵后临床净获益更大[21]。考虑到PROTECT AF 试验中出现的安全性问题，美国食品药品监督管理局（FDA）要求WATCHMAN 生产企业- 波士顿科技公司开展了PREVAIL 研究（WATCHMEN 左心耳封堵装置治疗房颤患者相对于华法林长期治疗的前瞻性随机评估）。PREVAIL 试验在美国的41 个医学中心入选了407 名房颤患者，随机以2:1 的比例分配到封堵器治疗组和华法林对照组。该试验设计了多个试验终点：①主要安全性终点，包括术后7 天内发生的死亡、缺血性卒中、全身性栓塞或需要干预的装置相关并发症，这在WATCHMAN 组中约为2.2% ；②疗效终点一：卒中、全身性血栓塞和心血管或不能解释的死亡的18 个月复合发生率，两个治疗组中均为0.064/100 病人年；③疗效终点二：术后7 天直至18 个月内缺血性卒中或全身性栓塞发生率，WATCHMAN 组中0.025/100 病人年，在对照组中为0.02/100 病人年，结果达到了非劣性标准。在2013 年Heart Rhythm 会议上， Reddy等报道了PROTECT AF 试验最新的长期随访结果（2,621病人年），显示WATCHMAN 封堵器在预防卒中优于华法林[22]。

　　LARIAT 系统：除了上述的经皮左心耳封堵术外，新近出现了联合应用经胸及经皮途径左心耳结扎术，这项技术所使用的装置为LARIAT 系统。该系统包括直径0.025 英寸的心内磁头导丝和直径0.035 英寸的心外磁头导丝，这两个导丝磁性相反，从而达到导丝顶端相吸吻合的目的。心内磁头导丝通过静脉系统及房间隔穿刺进入左心耳内，然后沿导丝将直径15mm 的顺应性球囊导管送到左心耳顶部。另一心外磁头导丝则经胸穿刺送到左心耳顶端的心外膜面。心内外磁头导线在磁力的作用下实现对吻形成心内外导丝连接。在造影和经食道超声的引导下，通过LARIAT 闭合装置将预先系好的闭合线圈沿心外导丝套到被充盈球囊占据的左心耳上，最后进行线圈结扎[23]。

　　在房颤卒中高危患者应用LARIAT 系统的初步临床研究结果显示，该方法成功率高（92.6%），围手术期并发症发生率较低，术后随访期间（平均4 个月）无心源性卒中发生[24]。LARIAT 系统是否能够降低房颤患者长期血栓栓塞风险有待更大样本量、更长随访时间的随机对照研究来验证。

　　总之，从已有的临床研究结果来看，左心耳封堵或结扎预防房颤血栓栓塞充满希望，干预左心耳预防卒中也首次写入房颤治疗指南。随着封堵器械的进步及术者经验的积累，该技术有可能成为预防房颤卒中的重要方法，尤其是对于应用抗凝药物禁忌的患者。但仍存在系列问题有待进一步研究：现有的研究均是将左心耳封堵器与华法林做对比，左心耳封堵与新型口服抗凝药的优劣性有待明确；左心耳是左房发挥辅助泵功能的主要结构，且有重要的内分泌作用，封堵后对左房结构重构和神经体液调节有无影响尚不明确。

　　房颤导管消融

　　在过去的15 年里，导管消融治疗房颤被认为是房颤治疗领域的最大突破。导管消融能够显著减少房颤发作，减轻症状，提高患者生活质量。但对于成功的房颤导管消融治疗是否改变患者的抗凝治疗策略，目前尚存在争议。现有指南建议根据患者基线的血栓栓塞风险（CHADS2 积分或CHA2DS2-VASc 积分）制定患者的长期抗凝治疗策略，而不区分患者是否接受了成功的导管消融治疗。

　　同药物治疗相比，导管消融治疗房颤的优势之一就是能根治房颤，消融成功后患者有可能不需要终身抗凝治疗以预防血栓栓塞。

　　从最近发表的几项观察性或回顾性研究结果来看，房颤成功消融后停用华法林似乎是安全的。在一项非随机研究中，79% 的患者在导管消融术后3~6 个月停用了华法林抗凝治疗。在为期两年的随访中，停用抗凝治疗的患者中只有两例发生了缺血性卒中，而继续抗凝治疗患者的出血风险显著升高（2% vs. 0.04%，P <0.0001）[25]。风险获益比支持成功的导管消融术后停用华法林抗凝。然而，上述研究中入选的患者多为血栓栓塞风险较低的患者，仅有18%患者的CHADS2 积分≥ 2 分，有53% 患者的CHADS2 为0 分。

　　Saad 等[26] 对CHADS2 ≤ 3 分的患者进行研究，发现导管消融术后维持窦性心律的患者血栓栓塞发生率很低。在这个纳入了327 例患者的回顾性研究中，45.5% 的患者CHADS2 积分为2 分，23.2% 的患者CHADS2 积分为3 分。研究结果提示，无房颤复发的选择性的患者（CHADS2 ≤ 2分）导管消融术后停用口服抗凝治疗是安全的。然而，就此得出成功导管消融能够替代长期的抗凝治疗为时尚早，尤其是对于高危的患者，如既往发生过卒中或TIA。

　　迄今为止，尚无对比导管消融与抗心律失常药物治疗房颤疗效及预后的大样本前瞻性研究结果。与抗心律失常药物相比，导管消融长期有效性如何？能否改善房颤患者的预后（尤其是能否减少血栓栓塞的发生）？目前尚无结论。正在全球范围内进行的CABANA（Catheter Ablation versus Antiarrhythmic Drug Therapy for Atrial FibrillationTrial）试验有望回答这些问题。2010 年ACC 年会上公布的预试验结果显示：随访12 个月，导管消融与最佳药物治疗相比能进一步减少房颤复发，提示导管消融优于药物治疗。作为当前最大规模的房颤消融临床试验，CABANA 试验结果的揭晓必将为临床治疗和卫生政策的制定提供更加可靠的依据。但由于患者入组缓慢，预计2017 年前难以得到试验结果。

　　综上所述，卒中的预防是房颤治疗的重中之重。遵循指南，提高房颤患者的抗凝治疗率是现阶段的主要任务之一。华法林在相当长的一段时间内仍是不少房颤患者的抗凝选择，新型抗凝药物的出现有望使更多患者获益。对于某些存在长期抗凝治疗禁忌的患者，左心耳封堵等非药物治疗方法可作为重要的补充。